張文生，馬科友，李曉樂

(濟源職業(yè)技術(shù)學院 冶金化工系，河南 濟源 459000)

一、引言

N-芳基-2-疊氮基芐基胺(圖1，1)是一類重要的有機合成中間體，具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可以通過環(huán)加成反應，應用于構(gòu)建具有重要生理活性的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物(圖1，2)[1-5]。例如，丁明武教授等通過鄰疊氮苯甲醛、胺、三甲硅基疊氮和異腈的四組分Ugi反應制備的底物1A(圖2，1A)，再經(jīng)過Staudinger/aza-Wittig環(huán)化后得到了一組含有四唑環(huán)的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物2A(圖2，2A)[6]。筆者團隊則報道了一種通過鄰疊氮苯甲醛、氨基酸酯和N-取代丁二酰亞胺的三組分反應及隨后的環(huán)加成反應，經(jīng)過中間體1B構(gòu)建多環(huán)的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物2B的方法(圖2，B)[7]。

圖1 N-芳基-2-疊氮基芐基胺和3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮的骨架結(jié)構(gòu)

為了進一步拓展N-芳基-2-疊氮基芐基胺中間體的應用，課題組研究了該類化合物的合成方法。以鄰氟苯甲醛3為原料，六甲基鄰酰三胺(HMPA)為溶劑，通過NaN3對鄰氟苯甲醛的苯環(huán)上羰基鄰位C-F鍵的親核取代反應，首先得到中間體鄰疊氮基苯甲醛A。該中間體未經(jīng)分離，向反應體系中加入芳胺3和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaHB(OAc)3)，一鍋法發(fā)生氨化還原反應，得到了相應的目標產(chǎn)物1(圖3)。

圖3 N-芳基-2-疊氮基芐基胺的合成步驟

二、試驗與討論

首先選擇5-氯-2-氟苯甲醛3a和2-甲基苯胺4a為底物，對反應條件進行優(yōu)化研究(表1)。

表1 反應條件的優(yōu)化

EntryNaN3(equiv)Aryl amines 4a(equiv)NaHB(OAc)3(equiv)t/℃ t /ha /%11.21.051.5rt126921.51.051.5rt1275321.051.5rt127641.51.052rt129151.51.52rt129261.51.052.5rt129171.51.05250689

向5-氯-2-氟苯甲醛3a(1 mmol)的HMPA (2 mL)溶液中，加入1.2 eq的NaN3(1.2 mmol，78 mg)，在室溫下進行疊氮化反應24 h，再加入1.05 eq的2-甲基苯胺4a (1.05 mmol，113 mg)和1.5 eq的NaHB(OAc)3(1.5 mmol，318 mg)，室溫反應12 h，此時產(chǎn)物1a的分離收率為69% (entry 1)。NaN3的用量增加到1.5 eq，收率提高到75% (entry 2)。但繼續(xù)增加用量至2 eq，則收率幾乎不變 (entry 3)。試驗表明，向5-氯-2-氟苯甲醛3a (1 mmol)的HMPA (2 mL)溶液中，加入1.5 eq的NaN3(1.5 mmol，98 mg)進行疊氮化反應24 h，再向上述體系加入1.05 eq的2-甲基苯胺4a (1.05 mmol，113 mg)和2 eq的NaHB(OAc)3(2 mmol，424 mg)，室溫反應12 h，是最佳的反應條件，產(chǎn)物1a的收率可以達到91%(entry 4)。增加4a 的用量至1.5 eq，雖然產(chǎn)率略有提高，但殘留的2-甲基苯胺不利于最終產(chǎn)物的分離純化過程 (92%，entry 5)。無論是增加NaHB(OAc)3的用量至2.5 eq (entry 6)，或?qū)被€原反應溫度升至50 ℃(entry 7)，產(chǎn)物1a的分離收率都沒有明顯提高。

在優(yōu)化的反應條件下，原料5-氯-2-氟苯甲醛3a、5-溴-2-氟苯甲醛3b分別和原料4-氯苯胺4b、4-溴苯胺4c反應，均以滿意的收率獲得相應的目標產(chǎn)物1b-1e (圖4)。

圖4 N-芳基-2-疊氮基芐基胺產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和收率

三、試驗操作與數(shù)據(jù)

所有購買的試劑，使用之前都沒有經(jīng)過進一步的純化。氫核磁共振和碳核磁共振譜由Bruker DPX-400光譜儀測定 (分別為400和100 MHz)，以CDCl3為溶劑，使用TMS作為內(nèi)標。

二茂鐵基多取代吡咯烷4a-j的合成 (通用反應步驟)。將2-氟苯甲醛 3 (1 mmol)和疊氮化鈉(1.5 mmol，98 mg)加入到 3 mL的六甲基磷酰胺 (HMPA)中。該反應混合物在室溫下攪拌反應24 h。薄層硅膠板檢測 (TLC展開劑：乙酸乙酯-石油醚，1∶20)，原料消耗完全，有明顯的中間體Int. 1生成。向反應體系內(nèi)加入原料 4 (1.1 mmol)，繼續(xù)攪拌30 min。再加入NaHB(OAc)3，室溫攪拌24 h。TLC再次檢測，中間體A消耗完全，反應停止。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下將反應溶劑除去。所得到的固體殘渣溶解在二氯甲烷中 (15 mL)，用飽和食鹽水 (15 mL)和水 (2×15 mL)洗滌，無水硫酸鈉上干燥，并在減壓下旋干。粗品經(jīng)硅膠柱色譜法(EtOAc-石油醚，1∶3.5)分離純化，得到產(chǎn)品1。產(chǎn)品1a-1e的核磁氫譜和核磁碳譜有關(guān)數(shù)據(jù)如下：

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-2-methylaniline 1a。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 2.20 (3H，s)，4.00 (1H，s)，4.29 (2H，s)，6.48 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.47-7.34 (6H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 17.59，43.63，110.12，117.62，119.37，122.22，127.22，128.38，129.04，130.24，130.42，132.46，136.39，145.46。

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-4-chloroaniline 1b。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (3H，s，-CH2-，-NH-)，6.50 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.08-7.31 (5H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.71，114.12 (2C)，119.42，122.60，128.53，128.98，129.18 (2C)，130.40，131.82，136.41，146.02。

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-4-bromoaniline 1c。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (3H，s，-CH2-，-NH-)，6.46 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.09 (1H，J = 8.8 Hz)，7.22-7.30 (4H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.66，109.65，114.61 (2C)，119.43，128.54，128.96，130.40，131.75 (2C)，132.04，136.41，146.44。

N-(2-azido-5-bromobenzyl)-4-chloroaniline 1d。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (2H，s)，4.30 (1H，s)，6.52 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.03-7.12 (3H，m)，7.40-7.46 (2H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.76，114.24 (2C)，118.01，119.77，122.76，129.18 (2C)，131.95，132.04，137.05，145.88。

N-(2-azido-5-bromobenzyl)-4-bromoaniline 1e。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (2H，s)，4.38 (1H，s)，6.48 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.23-45 (3H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.67，109.85，114.75 (2C)，118.01，119.77，131.54，131.94，132.06 (3C)，137.05，146.27。

代表性化合物1a的1H NMR中(圖5)，δ 4.00的低寬峰 (s，1H)為N-H吸收峰。δ 4.29的單峰 (s，1H)歸屬于胺化還原后產(chǎn)生的亞甲基 (-CH2-)吸收峰。13C NMR譜圖中(圖6)，δ 43.63為亞甲基C的吸收峰。

圖5 代表性化合物1a的1H NMR譜圖

圖6 代表性化合物1a的13C NMR譜圖

四、結(jié)論

研究了一種通過鄰氟苯甲醛的疊氮化反應和氨化還原反應“一鍋法”合成N-芳基-2-疊氮基芐基胺類化合物的方法。鄰氟苯甲醛疊氮化首先得到中間體鄰疊氮苯甲醛。以NaHB(OAc)3為還原劑，中間體鄰疊氮苯甲醛再和芳胺之間發(fā)生氨化還原反應得到相應的目標產(chǎn)物，最高收率可達95%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過1H NMR和13C NMR進行了表征。