岳 嵐，李 珍，李錫清，楊長(zhǎng)永，許 妍，李蕾蕾，王 夢(mèng)，李 爽，古鈺君

據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)統(tǒng)計(jì)，癌癥是全球第一或第二大死因，給病人帶來(lái)了巨大的疾病負(fù)擔(dān)[1-2]。目前，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)包括程序性細(xì)胞死亡蛋白-1和程序性細(xì)胞死亡配體1等通過(guò)阻斷作用誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，解除T細(xì)胞免疫抑制作用，重建機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測(cè)與攻擊，開(kāi)啟了癌癥治療的新紀(jì)元[3-4]，但同時(shí)也引起對(duì)自身免疫細(xì)胞的攻擊，導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse reactions)的發(fā)生，如免疫相關(guān)性肺炎、心臟毒性、消化道毒性等嚴(yán)重影響了病人的預(yù)后與生存期[5-7]。癌細(xì)胞及抗癌治療增加了腫瘤病人衰弱的發(fā)生與發(fā)展[8]。衰弱是指由于個(gè)體脆性增加，其保持自我內(nèi)在平衡能力下降，從而引起一系列對(duì)不良健康結(jié)局易感性的增加[9]。李歡歡等[7]的研究中表明衰弱是老年腫瘤手術(shù)、化療病人的獨(dú)立死亡因素，可有效預(yù)測(cè)放化療毒性，也可增加放化療不良反應(yīng)。但目前尚未有研究證明衰弱及血常規(guī)指標(biāo)對(duì)腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究通過(guò)收集臨床使用免疫抑制劑治療的肺癌病人衰弱和血常規(guī)等一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，為避免病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)提供評(píng)估參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究資料 選取河南省人民醫(yī)院腫瘤中心接受免疫治療肺癌病人的病例資料為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受免疫治療；未出現(xiàn)嚴(yán)重的放化療相關(guān)不良反應(yīng)；體力狀況ECOG評(píng)分0～1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)不詳細(xì)；疾病資料不全的病人。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《ESMO免疫治療的毒性管理指南解讀》[10]診斷標(biāo)準(zhǔn)，將病人分為發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)組與未發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)組。根據(jù)FRAIL評(píng)估量表，若病人量表得分>3分為發(fā)生衰弱組，得分<3分為未發(fā)生衰弱組。

1.3 調(diào)查內(nèi)容 人口學(xué)變量及臨床變量，主要包括性別、年齡、衰弱評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(ALC)等一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床資料比較 本研究共納入152例接受免疫治療的腫瘤病人，其中男90例，女62例；發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)為71例，未發(fā)生81例。單因素分析結(jié)果顯示，衰弱、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、NLR、PLR是影響腫瘤病人免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析 以腫瘤病人是否發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，衰弱、PLR、NLR為腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)影響因素的Logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析 腫瘤病人衰弱評(píng)分、PLR、NLR可有效預(yù)測(cè)腫瘤病人免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。其最佳臨界值、特異性及敏感性見(jiàn)表3，AUC曲線下面積可見(jiàn)圖1。

表3 ROC曲線分析表

圖1 NLR、PLR及衰弱預(yù)測(cè)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的ROC曲線

3 討論

衰弱是反映腫瘤病人免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。衰弱是由于病人免疫能力下降而導(dǎo)致機(jī)體抗應(yīng)激能力減退，可引起神經(jīng)肌肉、代謝、免疫等多系統(tǒng)的病理生理改變[11]。既往有研究表明，腫瘤病人在化療及放療過(guò)程中由于疾病本身的消耗，可致使機(jī)體免疫力下降，從而引起衰弱的發(fā)生，嚴(yán)重增加了治療的不良反應(yīng)，導(dǎo)致負(fù)性事件的發(fā)生[12-13]。本研究表明，衰弱涉及多個(gè)生理系統(tǒng)的機(jī)能調(diào)節(jié)及穩(wěn)態(tài)儲(chǔ)備的衰減，可導(dǎo)致疾病的易感性與負(fù)性事件的發(fā)生，是腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的重要指標(biāo)[14]。腫瘤免疫療法是利用病人自身免疫系統(tǒng)來(lái)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可解除T細(xì)胞免疫抑制作用，重建機(jī)體對(duì)腫瘤的敏感性與攻擊性。其不良反應(yīng)最常見(jiàn)于皮膚、胃腸道、肺部及骨骼肌系統(tǒng)，通常發(fā)生于治療過(guò)程中或停藥之后。免疫相關(guān)不良反應(yīng)不同于常規(guī)的細(xì)胞毒藥或分子靶向治療引起的不良反應(yīng)[15-16]。它是由于正常細(xì)胞中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)的表達(dá)和自身抗體類風(fēng)濕因子、抗核抗體和抗甲狀腺激素失衡引起調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡或自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活引起的。劉長(zhǎng)虎等[11]的研究表明，免疫活性數(shù)目的減少與衰弱的發(fā)生有著密切的關(guān)系，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[6,15]。本研究通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，衰弱是腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)，其最佳臨界值為4分，預(yù)測(cè)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的敏感性為72.70%，特異性為84.20%。這與Vetrano等[17]的研究結(jié)果相一致，該研究表明衰弱在免疫應(yīng)答中有著負(fù)性作用，衰弱可引起嚴(yán)重的免疫功能減退，增加藥物不良事件發(fā)生的概率。但目前缺乏相應(yīng)的生物分子機(jī)制來(lái)評(píng)估兩者之間的關(guān)系。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)NLR、PLR同樣是腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。Egami等[18]的研究表明，免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與預(yù)處理后的外周血生物標(biāo)志物有密切關(guān)系，但其關(guān)系尚不明確。Nakaya等[19]的研究表明，因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷T細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)控因子來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫，且循環(huán)淋巴細(xì)胞相對(duì)比例的改變可能會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生各種趨化因子和細(xì)胞因子，抑制淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫活性，促進(jìn)惡性進(jìn)展。因此，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值NLR可作為nivolumab治療的晚期非小細(xì)胞肺癌病人預(yù)后的早期標(biāo)志。同樣Bagley等[20]的研究表明，炎癥指標(biāo)可作為非小細(xì)胞肺癌病人接受免疫治療后病人生存及應(yīng)答的預(yù)測(cè)指標(biāo)，癌癥相關(guān)的炎癥不僅是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素而且是免疫治療效果的關(guān)鍵決定因素。本研究結(jié)果表明，PLR預(yù)測(cè)病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的臨界值為159，其敏感性和特異性分別為50.00%和50.00%；NLR預(yù)測(cè)病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的臨界值為2.01，其敏感性和特異性分別為50.90%和93.40%。NLR作為反映腫瘤免疫反應(yīng)的指標(biāo)，在各種癌癥中起著關(guān)鍵作用。然而，解釋高NLR癌癥病人存活率低的確切機(jī)制仍不清楚[21]，未來(lái)可進(jìn)一步進(jìn)行探討研究。

本研究的不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，因此樣本量較少，且資料的準(zhǔn)確性與可靠性取決于既往病歷資料是否規(guī)范、準(zhǔn)確書(shū)寫。此外，本研究?jī)H研究了腫瘤病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素，未比較病人發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)與預(yù)測(cè)因素之間的時(shí)間效應(yīng)聯(lián)系，在接下來(lái)的研究中將進(jìn)一步探討兩者之間的關(guān)系，為臨床免疫用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供可靠依據(jù)。