徐家歡， 王瑋

小膠質(zhì)細胞在慢性間歇低氧相關(guān)認知障礙中的作用*

徐家歡， 王瑋△

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽 110001）

慢性間歇低氧；認知障礙；小膠質(zhì)細胞

慢性間歇低氧（chronic intermittent hypoxia， CIH）是阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea， OSA）的重要病理生理學(xué)特征，參與OSA相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［1］。認知障礙是OSA常見的并發(fā)癥之一，其患病率高達30%以上［2］，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。因此，探討CIH導(dǎo)致認知障礙的具體機制，為臨床提供新的治療思路十分重要。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中起重要作用。研究顯示，CIH可影響小膠質(zhì)細胞表型及功能，后者進一步參與認知障礙的發(fā)生發(fā)展，但具體機制仍不十分清楚［3-4］。本文就小膠質(zhì)細胞在CIH相關(guān)認知障礙中的作用及機制進行綜述。

1 CIH引起認知障礙的主要表現(xiàn)

CIH是指OSA患者在夜間睡眠過程中，由于氣道反復(fù)塌陷引起呼吸暫?；虻屯舛鴮?dǎo)致的缺氧和復(fù)氧反復(fù)交替，是OSA患者重要的病理生理學(xué)特征之一。早在2001年，Gozal等［1］就提出CIH可引起認知障礙。他們觀察到低氧2周后（10%與21%的氧濃度每90 s或每30 min交替，12 h/d），大鼠在水迷宮中尋找平臺的潛伏期和路線長度均較常氧組明顯延長。此后，越來越多的研究采用不同的間歇低氧模式及行為學(xué)檢測方法證實CIH引起大/小鼠長期或短期的空間、工作記憶等方面的損害［5-6］。病理學(xué)結(jié)果提示，CIH可引起大/小鼠海馬、大腦額頂葉皮質(zhì)層等學(xué)習(xí)及記憶相關(guān)區(qū)域損傷，主要表現(xiàn)為神經(jīng)元凋亡、壞死，突觸異常，細胞結(jié)構(gòu)改變等［7-8］。但CIH引起認知障礙的具體機制目前仍不十分清楚。

2 小膠質(zhì)細胞對認知功能的雙向影響

近年來，越來越多的研究證實小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用［9-10］。小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)定居的免疫細胞群。正常條件下，小膠質(zhì)細胞以靜止狀態(tài)存在，其主要功能是檢測病原體和宿主衍生的配體，包括病原體相關(guān)的分子模式和危險相關(guān)的分子模式，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)［11］。當(dāng)病原體入侵時，小膠質(zhì)細胞被激活，并分化成M1型（促炎型）和M2型（抗炎型）細胞，參與疾病的發(fā)生發(fā)展［12］。研究顯示，小膠質(zhì)細胞對認知功能的影響是雙向的。一方面，小膠質(zhì)細胞對認知功能起保護作用?；蚪M學(xué)研究提示，小膠質(zhì)細胞特異性基因突變?nèi)缢铇蛹毎蛐陀|發(fā)受體基因，脾焦點形成病毒前病毒整合癌基因等，可導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞對β淀粉樣蛋白的清除能力及對細胞碎片的吞噬能力下降，進而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，最終發(fā)生認知障礙［13-14］；在腦創(chuàng)傷的小鼠模型中，外源性腦室內(nèi)注入小膠質(zhì)細胞后有利于神經(jīng)元存活，改善小鼠腦創(chuàng)傷后認知功能［15］。此外，小膠質(zhì)細胞也是其他神經(jīng)保護性藥物發(fā)揮作用的重要靶點。研究顯示貝沙羅汀通過視黃醇X受體激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ依賴性通路促進腦出血小鼠血腫吸收，改善認知功能；而在小膠質(zhì)細胞被消耗的小鼠中，貝沙羅汀的神經(jīng)保護作用消失［16］。另一方面，小膠質(zhì)細胞也可能對認知功能起負面影響。在腹腔注射脂多糖后，小鼠海馬區(qū)激活的小膠質(zhì)細胞明顯增多，小鼠認知功能受損；而給予黃芩苷治療后，小鼠海馬區(qū)反應(yīng)性小膠質(zhì)細胞及炎癥因子減少，小鼠認知功能改善，提示過渡激活的小膠質(zhì)細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷［17］。

3 CIH及其相關(guān)認知障礙與小膠質(zhì)細胞的相互關(guān)系

CIH作為外源性刺激，影響小膠質(zhì)細胞的功能狀態(tài)，后者又通過一系列機制參與CIH相關(guān)認知障礙的形成。

3.1　CIH對小膠質(zhì)細胞的影響

3.1.1CIH參與小膠質(zhì)細胞的激活及表型轉(zhuǎn)化研究提示，與常氧組大/小鼠比較，CIH組大/小鼠海馬區(qū)激活的小膠質(zhì)細胞明顯增多，且以M1型小膠質(zhì)細胞為主［3， 18-19］。此外，其他模型提示，與單純糖尿病比較，合并CIH的糖尿病模型組小鼠海馬區(qū)M1型激活小膠質(zhì)細胞明顯增多，而M2型激活小膠質(zhì)細胞減少［4］。體外細胞實驗在間歇低氧8 h或18 h后，獲得同樣的結(jié)果［3-4］。CIH可能通過以下機制參與小膠質(zhì)細胞激活與表型轉(zhuǎn)化：（1）間歇低氧可以直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量的活性氧或炎癥因子［1］。一方面，活性氧或者炎癥因子可以直接作用于小膠質(zhì)細胞，通過激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等，從而促使小膠質(zhì)進一步產(chǎn)生炎癥因子發(fā)揮第一道防線的作用［20］；另一方面，活性氧導(dǎo)致神經(jīng)元及其他膠質(zhì)細胞損傷產(chǎn)生損傷相關(guān)分子模式，后者可與小膠質(zhì)細胞表面的多種受體例如Toll樣受體4、髓樣細胞Ⅱ型觸發(fā)受體2等結(jié)合，進而激活下游通路，發(fā)揮小膠質(zhì)細胞功能［21］。（2）CIH可引起外周循環(huán)中炎癥因子增加。當(dāng)CIH時，血腦屏障通透性明顯增加［22］，部分外周炎癥因子例如白細胞介素1（interleukin-1， IL-1）可透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進小膠質(zhì)細胞的激活并釋放炎癥因子。

3.1.2CIH參與小膠質(zhì)細胞的增殖與凋亡Liu等［23］給予BV-2小膠質(zhì)細胞8 h的間歇低氧后（1% O2與21% O2每400 s交替1次），觀察到間歇低氧組小膠質(zhì)細胞數(shù)量明顯低于常氧組，與Gong等［24］的研究結(jié)果相似，提示間歇低氧影響小膠質(zhì)細胞的增殖。進一步機制研究認為，間歇低氧通過啟動多個 P53 相關(guān)通路抑制細胞周期蛋白 D1 和細胞周期蛋白 E2 的表達，阻斷細胞周期轉(zhuǎn)變并減弱小膠質(zhì)細胞的增殖能力［23］。此外，Lin等［3］的細胞實驗提示間歇低氧（1% O210 min/21% O25 min交替，共18 h）可促進BV-2小膠質(zhì)細胞凋亡，蒼術(shù)酮通過作用于沉默調(diào)節(jié)蛋白3減少炎癥因子釋放，可以減輕間歇低氧引起的小膠質(zhì)細胞凋亡。Gong等［24］的BV-2細胞實驗同樣提示，與常氧組比較，間歇低氧組小膠質(zhì)細胞凋亡增多，生松素通過線粒體自噬相關(guān)蛋白通路減輕炎癥反應(yīng)改善細胞凋亡。因此，CIH可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞凋亡，但具體分子機制仍需進一步研究。

CIH對小膠質(zhì)細胞影響的總結(jié)見圖1。

Figure 1.The effect of chronic intermittent hypoxia （CIH） on microglia. The red arrows represent cause-effect relationship. The black arrows represent the changes of the phenomena. The blue arrow represents the inflammation factors crossing the blood-brain barrier （BBB）. CNS： central nervous system； DAMP： damage-associated molecular patterns.

3.2　小膠質(zhì)細胞參與CIH相關(guān)認知障礙的機制

3.2.1小膠質(zhì)細胞的保護作用下降小膠質(zhì)細胞具有吞噬和清除神經(jīng)毒性物質(zhì)，對認知功能起保護作用。β-淀粉樣蛋白可激活小膠質(zhì)細胞表面的髓樣細胞Ⅱ型觸發(fā)受體2，并激活下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路促進小膠質(zhì)細胞對細胞碎片及β淀粉樣蛋白的清除，并在淀粉樣斑塊周圍聚集產(chǎn)生屏障功能減少對周圍神經(jīng)元的影響，起神經(jīng)保護作用［25-26］。CIH一方面直接引起β淀粉樣物質(zhì)生成增多，另一方面其還可引起海馬區(qū)神經(jīng)炎癥反應(yīng)促使小膠質(zhì)細胞凋亡增加或增殖減少，對吞噬和清除毒性物質(zhì)的作用減弱［3，24，27］。這引起β淀粉樣物質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的產(chǎn)生與清除失平衡，導(dǎo)致海馬區(qū)β淀粉樣物質(zhì)堆積，從而導(dǎo)致認知障礙的發(fā)生。此外，M2型小膠質(zhì)細胞具有抗炎作用，具有組織修復(fù)作用。在CIH作用下，M2型小膠質(zhì)細胞激活相關(guān)分子減少，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞M2型轉(zhuǎn)化受抑制［3］，小膠質(zhì)細胞抗炎及組織修復(fù)作用減弱，腦組織過度損傷，導(dǎo)致認知障礙。

3.2.2小膠質(zhì)細胞的損傷作用增強

3.2.2.1 小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng) 小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)在認知障礙中具有重要作用。CIH作為外源性刺激，促進小膠質(zhì)細胞向M1細胞轉(zhuǎn)化，并激活相應(yīng)炎癥通路導(dǎo)致大量炎癥因子釋放，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進而導(dǎo)致認知障礙［28-30］。那么小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)是如何引起認知障礙的呢？可能與下列機制有關(guān)：（1）神經(jīng)元損傷：神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，海馬區(qū)或額頂葉皮質(zhì)層神經(jīng)元損傷可引起認知障礙。研究顯示，在BV-2小膠質(zhì)細胞與HT-22神經(jīng)元共培養(yǎng)體系中，與常氧組比較，間歇低氧組炎癥因子、神經(jīng)元凋亡明顯增加［31］。進一步動物實驗觀察到，CIH引起小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞M1型激活并釋放IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α等多種損傷性炎癥因子，引起神經(jīng)元凋亡及死亡，造成小鼠認知功能障礙；當(dāng)給予外源性應(yīng)用藥物促進小膠質(zhì)細胞向M2型轉(zhuǎn)化，減少損傷性炎癥因子釋放，增加IL-10、IL-13等保護性炎癥因子，減少神經(jīng)元損傷，小鼠認知功能改善［3，18-19］。此外，神經(jīng)炎癥反應(yīng)還能抑制神經(jīng)干細胞的增殖，促進其凋亡，并能顯著降低其分化成神經(jīng)元，尤其是膽堿能神經(jīng)元的能力，從而使功能性神經(jīng)元減少，引起認知障礙［32］。上述結(jié)果提示小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)通過引起神經(jīng)元凋亡或抑制神經(jīng)元分化參與間歇低氧引起的認知障礙。（2）血腦屏障受損：血腦屏障是由血管內(nèi)皮細胞，周細胞及星形膠質(zhì)細胞組成，在維持腦內(nèi)的穩(wěn)態(tài)及對外源性刺激后調(diào)節(jié)腦組織局部代謝需求方面具有重要作用［33］。近年來，研究認為血腦屏障受損參與多個神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展［34-35］，可能的機制如下：腦能量代謝異常：血腦屏障功能受損時，其表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量減少或重新分布，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運減少，腦能量代謝不足，引起腦組織受損，進而引起認知障礙［35］。腦內(nèi)神經(jīng)毒性物質(zhì)增多：在缺血性腦卒中模型中，小鼠血腦屏障受損，腺苷三磷酸轉(zhuǎn)運蛋白表達下調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)在腦內(nèi)聚積，損傷正常腦功能；當(dāng)外源性用藥恢復(fù)蛋白表達后，腦功能恢復(fù)［36］。CIH可引起血腦屏障受損，通透性增加，參與認知障礙的發(fā)生［22］。那么，CIH是如何引起血腦屏障損傷參與認知障礙的呢？研究認為激活的小膠質(zhì)細胞在血腦屏障受損中具有重要的作用［37］，當(dāng)抑制小膠質(zhì)細胞激活后，血腦屏障受損減輕［38］。在缺血再灌注模型中，小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞激活，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)及血腦屏障受損，進而導(dǎo)致小鼠認知障礙；給予小鼠具有抗炎作用的藥物治療后，小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞激活減少，神經(jīng)炎癥反應(yīng)減輕，血腦屏障功能改善，最終認知障礙緩解［39］。因此，CIH通過激活小膠質(zhì)細胞并介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，后者引起血腦屏障損傷進而導(dǎo)致認知障礙。

3.2.2.2 小膠質(zhì)細胞依賴性突觸吞噬 突觸減少影響神經(jīng)沖動在神經(jīng)元之間的傳遞，是神經(jīng)退行性疾病認知障礙的重要機制之一［40］。在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細胞通過補體途徑參與突觸的修飾，維持正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能［41］。在缺血缺氧等狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的突觸吞噬被異常激活，引起突觸減少及相應(yīng)功能損傷［42］。研究顯示，在阿爾茨海默病及缺血再灌注小鼠模型中，海馬區(qū)突觸補體C1q與C3異常激活并與小膠質(zhì)細胞的補體C3受體接合，啟動小膠質(zhì)細胞依賴性突觸吞噬，從而造成突觸減少及突觸功能障礙，影響小鼠認知功能；當(dāng)敲除小膠質(zhì)細胞C3受體或應(yīng)用特異性C3受體抑制劑后，突觸減少及突觸功能障礙得到改善，小鼠認知功能恢復(fù)［43-44］。CIH可以誘導(dǎo)補體C3激活或減少補體抑制劑CD59的表達，從而導(dǎo)致循環(huán)中激活的補體增加［45-46］，進而引起損傷。因此，CIH可能通過補體途徑引起小膠質(zhì)細胞依賴性突觸吞噬，從而參與認知障礙形成，具體機制仍需進一步研究。

小膠質(zhì)細胞參與CIH相關(guān)認知障礙機制的總結(jié)見圖2。

Figure 2.The role of microglia and its underlying mechanism in chronic intermittent hypoxia （CIH）-related cognitive impairment. The red arrows represent cause-effect relationship. The black arrows represent the changes of the phenomena. CNS： central nervous system.

CIH作為OSA的重要病理生理學(xué)特征，參與OSA患者認知障礙的發(fā)生發(fā)展。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的免疫細胞，受CIH的影響，參與相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，但目前機制尚不十分清楚。明確小膠質(zhì)細胞在CIH相關(guān)認知障礙中的作用機制，可通過上調(diào)其神經(jīng)保護作用、減弱其神經(jīng)損傷作用而CIH引起的認知障礙，為臨床治療OSA相關(guān)認知障礙提供參考資料。

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The role of microglia in chronic intermittent hypoxia-related cognitive impairment

XU Jia-huan， WANG Wei△

（，，110001，）

Chronic intermittent hypoxia （CIH） is an important pathophysiological feature of obstructive sleep apnea， which is involved in the occurrence and development of cognitive impairment. As the immune cells in the central nervous system， microglia plays an important role in the pathological processes of neurodegenerative diseases. This article reviews the effect of CIH on microglia including its activation， phenotypic transformation， proliferation， and apoptosis. The role of microglia in CIH-related cognitive impairment includes the decrease in protective effect and the increase in harmful effect caused by the neuroinflammation and synaptic phagocytosis of microglia.

Chronic intermittent hypoxia； Cognitive impairment； Microglia

R563； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.03.023

1000-4718（2022）03-0566-06

2021-12-23

2022-01-14

［基金項目］國家自然科學(xué)基金資助項目（No. 81670085）

Tel： 024-83282532； E-mail： wwbycmu@126.com

（責(zé)任編輯：林白霜，羅森）