邢亞康， 王愷迪， 黎曉

丘腦底核在機(jī)體運動功能調(diào)控中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展*

邢亞康， 王愷迪， 黎曉△

（贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000）

丘腦底核；運動障礙；帕金森??；多巴胺；β振蕩

丘腦底核（subthalamic nucleus， STN）又稱Luys體，由法國神經(jīng)科學(xué)家朱爾斯于1865年發(fā)現(xiàn)，位于丘腦下部或黑質(zhì)背側(cè)和內(nèi)囊內(nèi)側(cè)，屬于基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia， BG）核團(tuán)的重要組成部分［1］。大量文獻(xiàn)表明，STN在大腦運動皮層-BG-丘腦-皮層神經(jīng)回路中是不可或缺的結(jié)構(gòu)。因此，無論就解剖位置還是功能角度而言，它都是BG系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)控運動功能的關(guān)鍵點，也是臨床治療運動障礙性疾病的重要干預(yù)區(qū)域。隨著老齡化社會的邁入，以帕金森?。≒arkinson disease， PD）為代表的神經(jīng)退行性疾病發(fā)生率正呈逐年上升趨勢。因此，作為這類疾病的主要癥狀之一，探明運動功能障礙的發(fā)生發(fā)展機(jī)制已經(jīng)成為當(dāng)前需要迫切解決的難題。本文針對其在運動調(diào)控功能中的作用，從參與其中的神經(jīng)遞質(zhì)、信號傳導(dǎo)通路及神經(jīng)元電活動改變等角度進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究STN調(diào)控運動功能的機(jī)制及潛在的干預(yù)靶點提供線索。

1 概述

1.1STN的位置及結(jié)構(gòu)STN位于丘腦底部，在腦冠狀面上呈雙凸透鏡形結(jié)構(gòu)，位于間腦尾部的白質(zhì)內(nèi)部，兩邊基本對稱，大體呈“八”字排列。從矢狀面看，STN上方為丘腦，下方為黑質(zhì)（substantia nigra， SN），緊貼乳頭體（mammillary body）背外側(cè)，前有動眼神經(jīng)通過。從軸面看，外側(cè)為蒼白球（globus pallidus， GP），內(nèi)側(cè)上方為SN，內(nèi)側(cè)下方為紅核（red nucleus， RN），內(nèi)囊覆蓋在STN上部且將蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus， GPi）與STN分隔開。從冠狀面看，腹內(nèi)側(cè)為RN，腹外側(cè)為SN，上方為背側(cè)丘腦。內(nèi)囊是由沿神經(jīng)軸走行的纖維組成，所以在STN周圍有密集的內(nèi)囊纖維束。STN由三角形、梭形、錐形的多級細(xì)胞密集排列形成，且這些細(xì)胞都有類似突觸一樣的分支狀的突起。正因為有豐富的神經(jīng)纖維束圍繞四周，且內(nèi)部神經(jīng)細(xì)胞活性較高，所以STN在神經(jīng)信號的傳輸過程中起關(guān)鍵作用。

1.2STN的基本生理功能BG是腦深部的一組核團(tuán)，與學(xué)習(xí)、運動和認(rèn)知有關(guān)，其信息的輸入主要靠紋狀體接收來自大腦皮層或邊緣區(qū)的谷氨酸（glutamate， Glu）能神經(jīng)的投射，通過蒼白球和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantia nigra pars reticulata， SNr）的內(nèi)側(cè)段到達(dá)其它腦區(qū)來完成信息的輸出，因此構(gòu)成了皮層-BG-丘腦回路［2］。作為BG系統(tǒng)的組成部分，STN在此環(huán)路中對信息的“輸入”和“輸出”功能均起調(diào)節(jié)器作用［3-4］。當(dāng)STN的生理功能發(fā)生改變時，該回路的信息輸出將受阻，致使BG輸出的信息異常，從而無法對其他腦區(qū)進(jìn)行控制，進(jìn)而引發(fā)運動、認(rèn)知等功能的紊亂。通常，按照功能的不同將STN分成3個亞區(qū)：運動區(qū)（背外側(cè)）、邊緣區(qū)（內(nèi)側(cè)）和認(rèn)知區(qū)（腹內(nèi)側(cè)），每個區(qū)對應(yīng)的生理功能不同，因而發(fā)揮的作用也不同。目前的研究多聚焦于STN對運動、情感和認(rèn)知等神經(jīng)生理功能的調(diào)控作用［5］，認(rèn)知、運動等高級進(jìn)程受皮層-BG-丘腦環(huán)路所精細(xì)調(diào)控，因而與STN密切相關(guān)。

2 STN對機(jī)體運動功能的調(diào)控及機(jī)制

2.1STN的纖維聯(lián)系及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)作為皮層-BG-丘腦通路中的關(guān)鍵節(jié)點，STN還可與皮層直接發(fā)生聯(lián)系，對信息輸出過程起調(diào)控作用［6］。這些神經(jīng)元之間的信息傳遞，則主要依賴于神經(jīng)遞質(zhì)。在BG中，從大腦皮層投射到蒼白球外側(cè)部（globus pallidus externa， GPe）/GPi/SNr的神經(jīng)遞質(zhì)主要為γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）；STN則主要接受來自大腦皮層的Glu能纖維、來自GPe的GABA能神經(jīng)纖維及來自黑質(zhì)致密部（substantial nigra pars compacta， SNpc）的多巴胺（dopamine， DA）能神經(jīng)纖維（圖1），這些神經(jīng)纖維的投射加強(qiáng)了對STN生理活動的調(diào)控。此外，在嚙齒動物的STN中還含有大量5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）能纖維，注射5-HT1A受體能夠抑制STN神經(jīng)元異常放電，從而改善大鼠的運動能力；相反，注射5-HT2C和5-HT4受體則促進(jìn)神經(jīng)元的異常放電，因而大鼠表現(xiàn)為運動減弱。這些證據(jù)表明，5-HT與其不同的受體亞型結(jié)合可以通過改變STN的放電模式影響運動功能［7］。另一項研究顯示，STN神經(jīng)活動還受DA能神經(jīng)支配控制，DA的非選擇性受體激動劑D1和D2受體在正常大鼠中可減少STN的放電頻率［8］；在6-羥基多巴胺構(gòu)建的PD小鼠模型中，選擇性的D1受體激動劑可降低STN神經(jīng)元的放電頻率，選擇性的D2樣受體激動劑則會增加STN神經(jīng)元的放電頻率。這表明DA受體激動劑的選擇可能是治療PD運動功能障礙的一個重要靶點，使用DA受體激動劑改變STN神經(jīng)元的放電頻率，或許可在臨床上作為診斷與治療PD等運動功能障礙的手段。由此也可以明確，STN調(diào)節(jié)運動功能主要依賴于對神經(jīng)環(huán)路中各種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，充分理解STN的神經(jīng)元電生理活動及皮層-BG-丘腦神經(jīng)環(huán)路中釋放的神經(jīng)遞質(zhì)水平是進(jìn)一步認(rèn)識STN正常生理功能的重要方面。

Figure 1.The fibers connection of subthalamic nucleus （STN） with surrounding nucleus and motor center. Motor center： an area primarily located in the anterior central gyrus to control the body's movement function. Glu： glutamate； DA： dopamine； SN： substantia nigra； GPe： globus pallidus externa； GPi： globus pallidus internus； GABA： gamma-aminobutyric acid.

2.2STN對運動功能的控制路徑如前所述，運動控制受復(fù)雜的神經(jīng)回路和神經(jīng)纖維所調(diào)節(jié)。由皮層發(fā)出信息指令到達(dá)BG后，經(jīng)BG內(nèi)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行編碼和反饋，再產(chǎn)生機(jī)體的運動指令經(jīng)環(huán)路到達(dá)運動皮層。其中，STN是BG調(diào)控運動通路中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)［9］，來自皮層的興奮傳遞到BG后，再投射到GPi/SNr［10］神經(jīng)環(huán)路，整個調(diào)控過程都離不開STN的中轉(zhuǎn)作用。

目前認(rèn)為，BG對信息的編碼處理是通過“直接”通路和“間接”通路［11-12］完成的。其中“直接”通路是指初級運動皮層-紋狀體-GPi/SNr-丘腦-皮層通路（圖2A），“間接”通路是指初級運動皮層-紋狀體-GPe-STN運動區(qū)-GPi/SNr-丘腦-皮層通路［13］（圖2B）?！爸苯印蓖泛汀伴g接”通路都通過環(huán)路中的GPi/SNr，所以當(dāng)運動指令從皮層傳到該部分時，可通過這兩種通路方式傳播到下一腦區(qū)，執(zhí)行不同運動功能的調(diào)節(jié)。“直接”通路激活可抑制GPi/SNr的活性來降低投射到丘腦-皮層通路的抑制效應(yīng)，從而起到促進(jìn)運動的作用；而“間接”通路激活后從皮層發(fā)出的信號要經(jīng)過蒼白球外側(cè)部和STN，STN神經(jīng)元興奮后，該興奮性繼續(xù)傳遞到GPi/SNr，繼而增強(qiáng)對丘腦-皮層通路的抑制，因而對運動功能起抑制作用。所以現(xiàn)在普遍認(rèn)為，“直接”通路可以增強(qiáng)運動，但“間接”通路則抑制運動。此外，近年來隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)基底核還可對信息輸出直接進(jìn)行調(diào)控，即“超直接”通路，其直接由皮層-STN-GPi/SNr-丘腦-皮層的“超直接”通路對輸出信息進(jìn)行調(diào)控［14］（圖2C）。有研究發(fā)現(xiàn)［15］，刺激PD患者額下回（inferior frontal gyrus， IFG）-STN環(huán)路中置入的電極，腦電圖顯示一種快速誘發(fā)的電位，該電位可介導(dǎo)運動活動的快速中止。這驗證了“超直接”通路的快速時效性。

Figure 2.Three types of neural circuits for controlling movement. A： direct pathway， the motor command from cerebral cortex is transmitted to the striatum， the striatum transfers it to GPi/SN， and finally the signal is back to the cerebral cortex through the thalamus； B： indirect pathway， like direct pathway， striatum transfers the motor command to GPe， GPe transmits it to STN， STN conducts the signal to GPi/SN， and finally the signal is back to the cerebral cortex through the thalamus； C： hyperdirect pathway， the motor signal directly from the cerebral cortex is transmitted to STN， STN transfers it to GPi/SN， and finally the signal is back to the cerebral cortex through the thalamus.

目前認(rèn)為，以上3種通路共同參與了BG信息輸出的調(diào)控，由于運動信息在3條通路上所參與的神經(jīng)遞質(zhì)不同，信息到達(dá)GPi/SNr后可引發(fā)這2個核團(tuán)的神經(jīng)元電活動出現(xiàn)一個“增強(qiáng)-抑制-增強(qiáng)”的動態(tài)變化過程［16］。這種變化也引起了大腦運動皮層出現(xiàn)一種相對應(yīng)的引起動作改變的動態(tài)變化，即“抑制-增強(qiáng)-抑制”：“抑制”階段表現(xiàn)為在“超直接”通路中，運動信息到BG后，STN被激活，且STN與GPi/SNr之間有廣泛的纖維投射，可引起大范圍的神經(jīng)元電活動受到抑制而表現(xiàn)為運動抑制，通過這一過程可以抑制不必要的動作產(chǎn)生；“增強(qiáng)”階段則表現(xiàn)在“直接”通路中，紋狀體與GPi/SNr之間纖維投射少，經(jīng)丘腦到皮層后，僅激活需要產(chǎn)生運動的部位，引起該部位神經(jīng)元活躍因而產(chǎn)生運動；第2個“抑制”階段則表現(xiàn)為“間接”通路，運動信息到達(dá)BG后，STN再度被激活，抑制環(huán)路中下游核團(tuán)的神經(jīng)元電活動，運動減弱。簡言之，超直接通路和間接通路對運動產(chǎn)生抑制，而直接通路對運動促進(jìn)增強(qiáng)，且都經(jīng)STN，所以STN被認(rèn)為是運動產(chǎn)生與中止的關(guān)鍵節(jié)點［17］。

值得注意的是，直接通路、間接通路和超直接通路這3條通路對神經(jīng)活動的平衡調(diào)節(jié)可以直接決定運動的準(zhǔn)確性和協(xié)調(diào)性。由于神經(jīng)遞質(zhì)可直接跨血腦屏障，在維持傳遞通路中神經(jīng)信息的完整性和促進(jìn)神經(jīng)支配的正常機(jī)體活動等具有重要作用［18-19］，通過調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)受體與配體相結(jié)合的方式，以達(dá)到控制運動的通路之間的一種平衡狀態(tài)，可能是未來研究的方向之一。

3 運動功能障礙時STN的損傷機(jī)制研究進(jìn)展

3.1STN的神經(jīng)電活動異常神經(jīng)系統(tǒng)對內(nèi)外環(huán)境的信息進(jìn)行編碼和傳輸是通過神經(jīng)元電活動完成的，評價神經(jīng)元功能活動的重要指標(biāo)則取決于放電頻率和放電模式，目前認(rèn)為，STN神經(jīng)元電活動變化在調(diào)節(jié)皮層-丘腦-蒼白球通路的興奮性方面是關(guān)鍵［14］。病理狀態(tài)下，STN放電模式的變化可導(dǎo)致該通路中神經(jīng)元電活動也發(fā)生變化，因而引起運動功能的改變［17］。來自中腦腹側(cè)神經(jīng)元的多巴胺能投射是BG中DA的唯一來源［9］，DA作為一種單胺類兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可因動作電位的激發(fā)而在突觸間隙釋放，在釋放的周圍區(qū)域誘導(dǎo)神經(jīng)元活性增加［20］。例如，PD患者腦中DA缺失時導(dǎo)致BG的輸出活動增加從而記錄到神經(jīng)元放電頻率和模式的改變［21］。另外，DA釋放減少在“間接”通路上，也可影響GPe對STN的抑制，導(dǎo)致STN對皮層傳遞的興奮更加敏感，放電頻率也明顯增加，且放電模式呈現(xiàn)出連續(xù)性的非正常爆發(fā)式放電，隨后引起GPi/SNr的興奮，使投射的目標(biāo)皮層區(qū)域出現(xiàn)過度抑制，表現(xiàn)為震顫、運動協(xié)調(diào)能力下降等運動障礙特征［22］。BG作為多巴胺釋放的重要部位，可通過不同類型DA受體影響“直接”和“間接”通路對機(jī)體運動加以調(diào)節(jié)。有研究顯示，STN中有DA受體［23］，而DA受體又可通過其內(nèi)在基因編碼分為D1樣受體（D1-like recptor， D1LR）和D2樣受體（D2-like recptor， D2LR），2種受體都與記憶、認(rèn)知和運動功能有關(guān)［24］。D1LR在直接通路上的激活可促進(jìn)信息向皮層傳遞，而D2LR在間接通路上的激活則減少信息向皮層傳遞。因此，DA介導(dǎo)的直接通路活性增加和間接通路活性降低，將共同導(dǎo)致GPi/SNr神經(jīng)元電活性的整體降低，可使BG的輸出減少，從而維持人體的正常運動功能。研究表明，注射D1LR和D2LR激動劑可誘發(fā)快速發(fā)作的運動障礙；若注射D1LR和D2LR拮抗劑則會使運動功能得到改善［25］。D1LR激活可通過促進(jìn)GABA的釋放抑制STN從而降低STN的放電頻率，而D2LR激活則使STN的放電出現(xiàn)先爆發(fā)后暫停［26］。因此，DA受體在介導(dǎo)運動行為上起關(guān)鍵作用，當(dāng)神經(jīng)元電活動異常時，DA傳遞不足且DA受體功能異常將共同導(dǎo)致STN調(diào)控信息的功能缺陷，進(jìn)一步導(dǎo)致BG的信息輸出異常，可能是引起運動功能障礙的主要原因之一。

3.2STN中Glu水平異常Glu是大腦中主要的興奮神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦皮層、紋狀體、蒼白球和STN中均有重要生理學(xué)作用。其中，STN的活性既接受SNr投射的DA能纖維還接受丘腦投射的Glu能纖維調(diào)節(jié)，由于STN主要由Glu能神經(jīng)元組成，這些神經(jīng)元會將大部分Glu以神經(jīng)遞質(zhì)形式依次傳遞到神經(jīng)環(huán)路中的GPe/GPi/SNr；BG從大腦皮層和丘腦接受Glu能的投射也主要是通過STN實現(xiàn)［27］。因此，STN中Glu水平出現(xiàn)異常時也可能引起運動功能障礙。

通常，Glu可激活離子型和代謝型受體，離子型Glu受體主要為-甲基-D-天冬氨酸（-methyl-D-aspartate， NMDA）受體，而代謝型Glu受體可分為Ⅰ組（mGluR1、5）、Ⅱ組（mGluR2、3）和Ⅲ組（mGluR4、6、7、8）［28］。有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia， MG）可表達(dá)Glu代謝型受體，其中介導(dǎo)Ⅲ組的mGluRs主要表現(xiàn)為神經(jīng)保護(hù)作用，介導(dǎo)Ⅱ組的mGluRs則表現(xiàn)為神經(jīng)毒性，尤其是mGluR2可誘導(dǎo)TNF-α和Fas配體的釋放，觸發(fā)caspase-3激活（圖3），從而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［29］。MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細(xì)胞，除了參與正常的大腦功能外，可在機(jī)體局部發(fā)生損傷時迅速聚集在損傷部位。例如，在腦缺血時，MG被激活，可釋放各種炎性因子如IL-1β和TNF-α［30］，繼而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)。有趣的是，有研究發(fā)現(xiàn)在PD患者腦中的SNr部有大量被激活的MG聚集［31］，這說明MG介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與了PD的發(fā)病進(jìn)程。因此，我們推測MG可能通過介導(dǎo)Glu代謝型受體來維持STN的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)表達(dá)Ⅱ組mGluRs過多時可能會導(dǎo)致運動障礙的產(chǎn)生。

Figure 3.The mechanism of movement disorder caused by abnormal glutamate levels. Th： thalamus； NMDA： N-methyl-D-aspartic acid； mGluR II： metabotropic glutamate receptor II； IL-1β： interleukin-1β； TNF-α： tumour necrosis factor-α； FASL： FAS ligand.

此外，MG也是表達(dá)NADPH氧化酶（NADPH oxidase， Nox）的主要細(xì)胞，Nox激活后主要產(chǎn)生活性氧，后者將促進(jìn)以PD為首的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。Nox由mGluR3激動劑所激活，可被mGluR5拮抗劑抑制［32］，提示mGluR的不同亞型對Nox的活性調(diào)節(jié)可能減輕運動障礙。因此，MG通過調(diào)節(jié)Glu的表達(dá)水平也可以調(diào)節(jié)相應(yīng)的運動功能分子機(jī)制，并且與mGluR的不同調(diào)節(jié)方式有關(guān)。如前所述，Glu能神經(jīng)元可以同時表達(dá)D1和D2受體，PD患者腦中SNr的DA出現(xiàn)丟失，STN-Glu受D1受體刺激時將會導(dǎo)致Glu水平升高［33］，后者可以激活NMDA受體［34］。Acarin等［35］通過將NMDA注射到大鼠的體感皮層，觀察到MG的激活現(xiàn)象，繼而引發(fā)大量促炎因子的釋放，從而加快神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生。另一項研究也顯示，STN中的Glu能神經(jīng)元投射在間接通路，紋狀體中DA丟失將會導(dǎo)致間接通路活性增加，STN的連續(xù)自發(fā)爆發(fā)式放電活動也增加，Glu活性也隨DA的減少而增加［36］；Glu能傳遞的增加還可導(dǎo)致BG輸出部分GPi/SNr的激活，兩者分別引起神經(jīng)功能障礙和STN活性被抑制［37］，因此，來自大腦皮層的Glu能投射增加和STN異常放電活動增多，共同使STN中的總Glu水平增加，從而發(fā)生運動障礙。Zlata等［38］通過局部注射GluR拮抗劑記錄STN中的神經(jīng)元電活動，發(fā)現(xiàn)由皮層-STN-GPi/SNr超直接通路介導(dǎo)的早期興奮性降低，STN自發(fā)放電頻率下降，可減少Glu投射，從而減輕運動障礙。

如前所述，STN中Glu水平的變化及其與各種因素的相互作用，間接證明了STN可通過Glu等神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮對運動功能的調(diào)控作用，但是影響STN活性的因素目前并不清楚，對神經(jīng)遞質(zhì)及其在神經(jīng)環(huán)路上的作用進(jìn)行進(jìn)一步闡述或許是新的思路。

3.3STN中β振蕩異?？鋸堄蒘TN的異常調(diào)控產(chǎn)生運動障礙的因素不僅僅與神經(jīng)元放電頻率和神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，還與神經(jīng)元活動的異常振蕩模式有關(guān)。在控制正常的行為過程中，β振蕩活動在維持感覺、運動、認(rèn)知狀態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［39］。STN記錄的夸張β活動被認(rèn)為是運動功能障礙的一種特征性生物標(biāo)記，且β振蕩的幅度與運動癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)［40-41］。β活動從皮層升高，并在GPe-STN交互環(huán)內(nèi)增強(qiáng)，并通過皮層-BG神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行傳播［42］。夸張的β活動可能會限制BG系統(tǒng)編碼與行為相關(guān)的生理信息［43］，促使PD患者運動障礙的產(chǎn)生。Peter等［44］的研究表明，MPTP可誘導(dǎo)DA耗竭，出現(xiàn)GABA能輕度升高，驅(qū)動GPe的放電頻率降低，而在間接通路GPe-STN-GPi這個交互中，GPe的放電降低又可引起STN放電率增加，GPi的相位變化引起STN出現(xiàn)異常β振蕩，STN放電率增加及異常振蕩模式可改變其內(nèi)部的信息流，導(dǎo)致異常信息指令釋放，并通過BG輸出引起運動障礙。在PD中，產(chǎn)生運動障礙的另一個原因是STN和其他BG的結(jié)構(gòu)通過異常的、持續(xù)性相位鎖定的方式針對β振蕩，因而可以限制皮層-BG神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)編碼信息的能力［45］。Baaske等［46］用不同頻率的恒定脈沖刺激PD大鼠皮層記錄的STN響應(yīng)，發(fā)現(xiàn)：（1）STN對皮層下β振蕩的鎖相方式呈幅度依賴性；（2）在正?；駾A缺乏的大鼠中，STN更容易受到10～25 Hz范圍內(nèi)的刺激，從而產(chǎn)生高頻放電，誘導(dǎo)運動障礙。這些結(jié)果驗證了STN對β鎖相導(dǎo)致運動功能障礙的觀點，也揭示了在合適的刺激下，β振蕩的表型會更加明顯，同時STN對β振蕩的敏感性也將更高。由此，在臨床上對PD患者進(jìn)行治療時，可以選擇合適的刺激以減少β振蕩幅度和STN的高頻放電，達(dá)到改善患者運動功能的目的。

4 深部腦刺激（deep brain stimulation， DBS）及磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技術(shù)在STN的應(yīng)用及進(jìn)展

當(dāng)前，各種針對該疾病檢測及診斷治療的方式不斷增加，如DBS、MRI等技術(shù)。DBS是將電極埋到腦深部的特定核團(tuán)后，通過外部產(chǎn)生脈沖刺激電極達(dá)到治療目的。高頻的脈沖刺激可導(dǎo)致核團(tuán)毀損，因而可用于改善PD的癥狀［47］。有研究表明，在STN周圍植入電極，發(fā)射脈沖刺激可以關(guān)閉BG的部分神經(jīng)元活性，并減少STN連續(xù)異常高放電模式來減緩PD的癥狀［39， 41］。另外，以β的振幅作為反饋的自適應(yīng)DBS可以縮短β振蕩的時間，減輕運動障礙，而傳統(tǒng)的DBS則會抑制β的整體振幅［48］，但是在準(zhǔn)確治療疾病、盡量減少副作用的這一前提下并不適用于現(xiàn)今，所以自適應(yīng)DBS比傳統(tǒng)DBS更有效、更具說服力［49］。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，具有高分辨率的MRI技術(shù)引導(dǎo)下的立體定向系統(tǒng)對靶神經(jīng)核團(tuán)的精準(zhǔn)定位，成為當(dāng)前國內(nèi)外治療PD的主流技術(shù)［50］。

磁共振擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging， DTI）可顯示腦白質(zhì)的纖維走行及腦組織內(nèi)水分子流動，可通過分?jǐn)?shù)各向異性（fractional anisotropy， FA）定量反映神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的完整性，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病（如PD、阿爾茨海默病等）中［51］。DTI結(jié)果顯示，PD患者雙側(cè)STN功能連接強(qiáng)度減弱，且右側(cè)STN與左側(cè)殼核的功能連接也減弱［52］。由于殼核是產(chǎn)生DA的主要部位之一，所以當(dāng)DA不足時，功能連接減弱而出現(xiàn)運動障礙的表現(xiàn)，說明DTI用于檢測STN與毗鄰結(jié)構(gòu)的功能連接是有效的。

如前所述，在臨床治療STN功能障礙時，在影像技術(shù)的引導(dǎo)下通過立體定向手術(shù)準(zhǔn)確地將電極放置在STN部位行DBS（尤其是自適應(yīng)DBS）或輔以DTI技術(shù)，可能值得向臨床上推崇并具有較好的診療效果。

5 小結(jié)

本文綜述了STN的生理功能、對運動控制的功能，以及在PD等病理條件下STN發(fā)生的部分電生理、神經(jīng)遞質(zhì)和運動環(huán)路的改變及其與運動功能障礙之間的聯(lián)系，并對一些新興影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用前景加以描述。STN作為中腦的一個小核團(tuán)，因位置深、體積小，常規(guī)觀察手段難以開展，所以目前對STN結(jié)構(gòu)、生理功能以及與周圍核團(tuán)的聯(lián)系等的研究工作均處于初級階段。作為BG信息調(diào)控的重要結(jié)構(gòu)，STN的神經(jīng)元電活動變化在運動、認(rèn)知、情緒等環(huán)節(jié)均起重要作用。然而，目前對運動障礙類疾病的藥物治療多為神經(jīng)系統(tǒng)類藥物，這種治療方式往往僅關(guān)注到保護(hù)神經(jīng)元之間信息的傳遞、促進(jìn)神經(jīng)元的存活，而對神經(jīng)元電活動在時間和空間上的表達(dá)并未顯示出明顯優(yōu)勢，因而尋找能更為特異性地作用于STN區(qū)域神經(jīng)元的多靶點藥物是今后研究的重要方向。

［1］ Bogousslavsky J， Tatu L. The history of basal ganglia anatomy［J］. Revue Neurologique， 2017， 173（10）：605.

［2］ Vicente AM， Martins GJ， Costa RM. Cortico-basal ganglia circuits underlying dysfunctional control of motor behaviors in neuropsychiatric disorders［J］. Curr Opin Genet Dev， 2020， 65：151-159.

［3］ Xiao C， Ji YW， Luan YW， et al. Differential modulation of subthalamic projection neurons by short-term and long-term electrical stimulation in physiological and parkinsonian conditions［J/OL］. Acta Pharmacol Sin， 2021 （2021-12-08） ［2022-01-20］. https：//www.nature.com/articles/s41401-021-00811-4. DOI： 10.1038/s41401-021-00811-4.

［4］ Mamaligas AA， Ford CP. Revealing a role for NMDA receptors in regulating STN inputs following the loss of dopamine［J］. Neuron， 2017， 95（6）：1227-1229.

［5］ Julie P， Sascha F， Leonardo C， et al. Structural and functional connectivity of the subthalamic nucleus during vocal emotion decoding［J］. Soc Cogn Affect Neurosci， 2016（2）：349-356.

［6］ Nakata KG， Yin E， Sutlief E， et al. Chemogenetic modulation reveals distinct roles of the subthalamic nucleus and its afferents in the regulation of locomotor sensitization to amphetamine in rats［J］. Psychopharmacology， 2021， 239（2）：353-364.

［7］ Shen KZ， Kozell LB， Johnson SW. Multiple conductances are modulated by 5-HT receptor subtypes in rat subthalamic nucleus neurons［J］. Neuroscience， 2007， 148（4）：996-1003.

［8］ Hassani OK， FégerJ. Effects of intrasubthalamic injection of dopamine receptor agonists on subthalamic neurons in normal and 6-hydroxydopamine-lesioned rats： an electrophysiological and c-Fos study［J］. Neuroscience， 1999， 92（2）：533.

［9］ Obeso JA， Rodríguez‐Oroz MC， Benitez‐Temino B， et al. Functional organization of the basal ganglia： therapeutic implications for Parkinson's disease［J］. Movement Disorders， 2010， 62（23）：63-88.

［10］ Barbier M， Risold PY. Understanding the significance of the hypothalamic nature of the subthalamic nucleus［J］. eNeuro， 2021， 8（5）：1-19.

［11］ Criaud M， Anton JL， Nazarian B， et al. The human basal ganglia mediate the interplay between reactive and proactive control of response through both motor inhibition and sensory modulation［J］. Brain Sciences， 2021， 11（5）：560.

［12］ Bevan MD. Motor control： a basal ganglia feedback circuit for action suppression［J］. Curr Biol， 2021， 31（4）：191-193.

［13］ Mitsunori O， Sano H， Sato S， et al. Optogenetic activation of the sensorimotor cortex reveals "local inhibitory and global excitatory" inputs to the basal ganglia［J］. Cereb Cortex， 2017， 27（12）：5716-5726.

［14］ Bosch C， Mailly P， Degos B， et al. Preservation of the hyperdirect pathway of basal ganglia in a rodent brain slice［J］. Neuroscience， 2012， 215（1）：31-41.

［15］ Chen W， de Hemptinne C， Miller AM， et al. Prefrontal-subthalamic hyperdirect pathway modulates movement inhibition in humans［J］. Neuron， 2020， 106（4）：579-588.

［16］ Nambu A， Tokuno H， Hamada I， et al. Excitatory cortical in?puts to pallidal neurons via the subthalamic nucleus in the monkey［J］. J Neurophysiol， 2000， 84（1）：289-300.

［17］ Cavanagh JF， Wiecki TV， Cohen MX， et al. Subthalamic nucleus stimulation reverses mediofrontal influence over decision threshold［J］. Nat Neurosci， 2011， 14（11）：1462-1467.

［18］ Lon?ar A， Negrojevi? L， Dimitri? Markovi? JM， et al. The reactivity of neurotransmitters and their metabolites towards various nitrogen-centered radicals： Experimental， theoretical， and biotoxicity evaluation［J］. Comput Biol Chem， 2021， 95：107573

［19］ Südhof TC. Synaptic neurexin complexes： a molecular code for the logic of neural circuits［J］. Cell， 2017， 171（4）：745-769.

［20］ Rommelfanger KS， Wichmann T. Extrastriatal dopaminergic circuits of the basal ganglia［J］. Front Neuroanat， 2010， 4：139.

［21］ Wang M， Qu Q， He T， et al. Distinct temporal spike and local field potential activities in the thalamic parafascicular nucleus of parkinsonian rats during rest and limb movement［J］. Neuroscience， 2016， 330：57-71.

［22］ Karachi C， Grabli D， Baup N， et al. Dysfunction of the subthalamic nucleus induces behavioral and movement disorders in monkeys［J］. Mov Disord， 2010， 24（8）：1183-1192.

［23］ Jourdain VA， Morin N， Morin N， et al. Subthalamotomy-induced changes in dopamine receptors in parkinsonian monkeys［J］. Exp Neurol， 2014， 261：816-825.

［24］ Martel JC， Mcarthur SG. Dopamine receptor subtypes， physiology and pharmacology： new ligands and concepts in schizophrenia［J］. Front Pharmacol， 2020， 11：1003.

［25］ Andreoli L， Abbaszadeh M， Cao XY， et al. Distinct patterns of dyskinetic and dystonic features following D1 or D2 receptor stimulation in a mouse model of parkinsonism［J］. Neurobiol Dis， 2021， 157：105429.

［26］ Galvan A， Hu X， Rommelfanger KS， et al. Localization and function of dopamine receptors in the subthalamic nucleus of normal and parkinsonian monkeys［J］. J Neurophysiol， 2014， 112（2）：467-479.

［27］ Parent A， Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop［J］. Brain Res Rev， 1995， 20（1）：91-127.

［28］ Szpr?giel I， Wrońska D， Kmiecik M， et al. Glutamic acid decarboxylase concentration changes in response to stress and altered availability of glutamic acid in rabbit （） brain limbic structures［J］. Animals， 2021， 11（2）：455

［29］ Taylor DL， Jones F， Kubota ES， et al. Stimulation of microglial metabotropic glutamate receptor mGlu2 triggers tumor necrosis factor alpha-induced neurotoxicity in concert with microglial-derived Fas ligand［J］. J Neurosci， 2005， 25（11）：2952-2964.

［30］ Yao NN， Chen XY. Research progress on the role of immune proteasome in central nervous system disease［J］. Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis， 2021， 23（9）：1001-1002.

［31］ Block ML， Hong JS. Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity［J］. Biochem Soc Trans， 2007， 35（5）：1127-1132.

［32］ Kimberly RB， Loane DJ， Stoica BA， et al. Delayed mGluR5 activation limits neuroinflammation and neurodegeneration after traumatic brain injury［J］. BioMed Central， 2012， 9（1）：43.

［33］ Morari M， Marti M， Sbrenna S， et al. Reciprocal dopamine-glutamate modulation of release in the basal ganglia［J］. Neurochem Int， 1998， 33（5）：383-397.

［34］ Arfani Anissa El， Bentea E， Aourz N， et al. NMDA receptor antagonism potentiates the L-DOPA-induced extracellular dopamine release in the subthalamic nucleus of hemi-parkinson rats［J］. Neuropharmacology， 2014， 85：198-205.

［35］ Acarin L， González B， Castellano B， et al. Microglial response to-methyl-D-aspartate-mediated excitotoxicity in the immature rat brain［J］. J Comp Neurol， 1996， 367（3）：361-374.

［36］ Benazzouz A， Mamad O， Abedi P， et al. Involvement of dopamine loss in extrastriatal basal ganglia nuclei in the pathophysiology of Parkinson’s disease［J］. Front Aging Neurosci， 2014， 6：87.

［37］ Hitomi A， Choudhury ME， Higaki H， et al. Microglia may compensate for dopaminergic neuron loss in experimental Parkinsonism through selective elimination of glutamatergic synapses from the subthalamic nucleus［J］. Glia， 2017， 65（11）：1833-1847.

［38］ Polyakova Z， Chiken S， Hatanaka N， et al. Cortical control of subthalamic neuronal activity through the hyperdirect and indirect pathways in monkeys［J］. J Neurosci， 2020， 40（39）：7451-7463.

［39］ Brittain J-S， Brown p. Oscillations and the basal ganglia： Motor control and beyond［J］. NeuroImage， 2014， 85：637-647.

［40］ Deffains M， Iskhakova L， Katabi S， et al. Subthalamic， not striatal， activity correlates with basal ganglia downstream activity in normal and parkinsonian monkeys［J］. Elife， 2016， 5：e16443.

［41］ Neumann WJ， Degen K， Schneider GH， et al. Subthalamic synchronized oscillatory activity correlates with motor impairment in patients with Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2016， 31（11）：1748-1751.

［42］ Atsushi N， Yoshihisa T. Mechanism of parkinsonian neuronal oscillations in the primate basal ganglia： some considerations based on our recent work［J］. Front Syst Neurosci， 2014， 8：74.

［43］ Saed K， Gerd T， Ahmar SS， et al. Subthalamic nucleus activity dynamics and limb movement prediction in Parkinson's disease［J］. Brain， 2020， 143（2）：582-596.

［44］ Peter B， Antonio O， Paolo M， et al. Dopamine dependency of oscillations between subthalamic nucleus and pallidum in Parkinson's disease［J］. J Neurosci， 2001， 21（3）：1033-1038.

［45］ Sharott A， Gulberti A， Hamel W， et al. Spatio-temporal dynamics of cortical drive to human subthalamic nucleus neurons in Parkinson's disease［J］. Neurobiol Dis， 2018， 112：49-62.

［46］ Baaske MK， Kormann E， Holt AB， et al. Parkinson's disease uncovers an underlying sensitivity of subthalamic nucleus neurons to beta-frequency cortical input［J］. Neurobiol Dis， 2020， 146：105119.

［47］ Benabid AL， Pollak P， Gervason C， et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus［J］. Lancet， 2019， 337（8738）：403-406.

［48］ Bocci T， Prenassi M， Arlotti M， et al. Eight-hours conventional versus adaptive deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson's disease［J］. NPJ Parkinsons Dis， 2021， 7（1）：88.

［49］ HabetsJeroen GV， Heijmans M， Kuijf ML， et al. An update on adaptive deep brain stimulation in Parkinson's disease［J］. Mov Disord， 2018， 33（12）：1834-1843.

［50］ Wang XP， Wang XQ， Wu HM. Comprehensive application of precise localization of subthalamic nucleus in deep brain stimulation of Parkinson's disease［J］. Chin J Clin Res， 2018， 31（1）：128-130.

［51］ Siasios I， Kapsalaki EZ， Fountas KN， et al. The role of diffusion tensor imaging and fractional anisotropy in the evaluation of patients with idiopathic normal pressure hydrocephalus： a literature review［J］. Neurosurgical Focus， 2016， 41（3）：E12.

［52］ 姜廣英. 基于fMRI及DTI的早期帕金森病中丘腦底核的研究［D］. 成都： 電子科技大學(xué)， 2013：29-31.

Jiang GY. FMRI and DTI based study of subthalamic nucleus in early Parkinson's disease［D］. Chengdu： University of Electronic Science and Technology of China， 2013：29-31.

The role of subthalamic nucleus in movement

XING Ya-kang， WANG Kai-di， LI Xiao△

（，341000，）

Movement dysfunction is very common in neurodegenerative diseases such as Parkinson disease. As a part of basal ganglia， the subthalamic nucleus plays an critical role in regulating movement. Here we review the structure and function of subthalamic nucleus in movement disorder models.

Subthalamic nucleus； Movement dysfunction； Parkinson disease； Dopamine； β oscillation

R742.01； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.03.022

1000-4718（2022）03-0559-07

2021-11-10

2022-01-25

［基金項目］國家自然科學(xué)基金資助項目（No. 31760290； No. 82160688）；贛南醫(yī)學(xué)院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室項目（No. XN201923）

Tel： 0797-8169808； E-mail： lixiao7979@163.com

（責(zé)任編輯：宋延君，羅森）