王淑娟 陶利軍 李偉

由于醫(yī)學(xué)創(chuàng)新和生活水平的提高，人類預(yù)期壽命穩(wěn)步提高，隨著壽命的延長(zhǎng)，了解如何才能健康地度過(guò)老年期變得越來(lái)越重要。2021年第7次全國(guó)人口普查結(jié)果顯示我國(guó)60歲及以上人口占18.70%，比2010年上升5.44%。認(rèn)知功能正常對(duì)健康老齡化非常重要，對(duì)老年人獨(dú)立生活有重大影響。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是老年人術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，自POCD被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，各界研究者對(duì)于其病因、發(fā)病機(jī)制及治療措施的探究從未停止。POCD指麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的學(xué)習(xí)及記憶能力下降、注意力不集中、精神狀態(tài)改變等，POCD不僅會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，而且還預(yù)示著疾病惡化。截至目前，POCD的具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論，但是經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外學(xué)者多年研究，目前認(rèn)為其可能發(fā)病機(jī)制包括但不局限于：周圍炎癥反應(yīng)、外周及中樞免疫細(xì)胞障礙、氧化應(yīng)激、突觸功能受損等。令人欣慰的是，目前對(duì)與POCD相關(guān)的幾項(xiàng)危險(xiǎn)因素已達(dá)成共識(shí)，如患者因素（高齡、受教育程度低、睡眠障礙、腦血管疾病并存、胰島素抵抗、遺傳因素及抑郁癥并存），手術(shù)因素（腸道微生物群改變、術(shù)中并發(fā)癥、體外循環(huán)持續(xù)時(shí)間）及麻醉因素（術(shù)中血氧飽和度低）等，同時(shí)也有研究證實(shí)海馬、額葉皮質(zhì)及丘腦是參與POCD進(jìn)程的相關(guān)腦區(qū)。

食欲素自1998年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已被大量研究證實(shí)能參與調(diào)控多種生理活動(dòng)，如攝食、睡眠/麻醉-覺(jué)醒周期、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡。近年來(lái)，有研究證實(shí)食欲素參與調(diào)控認(rèn)知功能。本課題組之前的研究也證實(shí)食欲素與接受全身麻醉的老年患者術(shù)后認(rèn)知功能呈正相關(guān)。為深化之前的研究，探尋其作用機(jī)制，筆者查閱大量資料后發(fā)現(xiàn)食欲素可以直接調(diào)控與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)來(lái)影響認(rèn)知功能，但關(guān)于其具體機(jī)制的學(xué)說(shuō)百花齊放，尚無(wú)定論。因此，本文總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外與食欲素影響認(rèn)知功能機(jī)制有關(guān)的研究，以期為后續(xù)食欲素預(yù)防及改善認(rèn)知功能的機(jī)制研究作參考。

一、食欲素的信號(hào)通路及投射

食欲素是下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）、穹隆區(qū)和后下丘腦分泌的一種興奮性神經(jīng)肽，又稱為下丘腦泌素，分為食欲素-A（OXA）和食欲素-B（OXB）2種。OXA與OXB分別結(jié)合2個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體即為食欲素-1受體（OXR）與食欲素-2受體（OXR）。食欲素主要依賴于受體的激活來(lái)調(diào)控生物體內(nèi)的一系列重要生理活動(dòng)，而食欲素受體的激活與許多神經(jīng)元的突觸后去極化有關(guān)，這種去極化已通過(guò)腦切片被廣泛研究，并歸因于3種可能在單個(gè)神經(jīng)元中共存的機(jī)制：①抑制鉀離子通道，例如Gq蛋白-磷脂酶C-蛋白激酶C（Gq-PLCPKC）通路；②刺激生電Na/Ca交換體（NCX）的轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性陽(yáng)離子通道的激活；③激活神經(jīng)干細(xì)胞。然而，在大多數(shù)情況下，由于缺乏分子精確度的實(shí)驗(yàn)（例如敲除），并且普遍缺乏特定的藥理學(xué)阻斷劑，食欲素興奮作用背后的效應(yīng)蛋白尚未被鑒定出。

想要了解食欲素神經(jīng)元的投射，經(jīng)典追蹤實(shí)驗(yàn)是可靠的方法之一。這種方法可以初步標(biāo)記直接與食欲素神經(jīng)元形成突觸的傳入神經(jīng)元，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)其可投射多個(gè)腦區(qū)，包括杏仁核和基底前腦的膽堿能神經(jīng)元、視前區(qū)的γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元、中縫核群的5-羥色胺能神經(jīng)元、下丘腦的腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核和室旁核、隔核、邊緣下核、前庭皮質(zhì)和伏隔核。具體而言，食欲素主要有4個(gè)主要投射靶點(diǎn)：①密集的下丘腦內(nèi)神經(jīng)支配；②單胺能覺(jué)醒系統(tǒng)，即去甲腎上腺素能藍(lán)斑、多巴胺能腹側(cè)被蓋區(qū)、組胺能結(jié)節(jié)乳頭核和5-羥色胺能中縫核；③膽堿能基底前腦；④丘腦內(nèi)側(cè)。

食欲素能神經(jīng)元投射不同腦區(qū)，范圍廣而復(fù)雜，其受體在不同腦區(qū)表達(dá)也不同。OXR和OXR存在于基底前腦、藍(lán)斑、終紋床核、中縫背核、外側(cè)杏仁核、LHA、室旁核及腹側(cè)被蓋區(qū)；但基底外側(cè)及中央杏仁核、島葉皮層、腹側(cè)蒼白球僅有OXR表達(dá)；孤束核和結(jié)節(jié)乳頭核僅有OXR表達(dá)。

二、食欲素在與認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的調(diào)控

1. 食欲素在基底前腦的調(diào)控

基底前腦是位于端腦和間腦腹側(cè)的一部分結(jié)構(gòu)，狹義的基底前腦是指大腦半球前內(nèi)側(cè)面和基底面的一些靠近腦表面的灰質(zhì)，是腹側(cè)紋狀體蒼白球（腹側(cè)基底節(jié)）、杏仁核的延伸部、Meynert基底核和伏隔核及Broca氏斜角帶核等核群?；浊澳X大細(xì)胞核群的神經(jīng)遞質(zhì)包括膽堿能神經(jīng)元、谷氨酸（Glu）能和GABA能神經(jīng)元等，而一些經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)包括多巴胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素也被證實(shí)對(duì)認(rèn)知靈活性起重要作用，這些神經(jīng)元復(fù)雜交錯(cuò)參與對(duì)睡眠/覺(jué)醒、認(rèn)知、意識(shí)及注意力等的調(diào)控。

最早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)是基底前腦膽堿能神經(jīng)元，因此對(duì)其了解也最充分。食欲素-基底前腦通路的激活被認(rèn)為可以增加皮層神經(jīng)元的乙酰膽堿釋放和活性，因此這一通路有助于人體覺(jué)醒時(shí)的注意加工，以支持動(dòng)機(jī)行為的認(rèn)知成分。此外，Glu能和GABA能神經(jīng)元向食欲素能神經(jīng)元發(fā)送密集的投射，并且2種神經(jīng)遞質(zhì)刺激食欲素能神經(jīng)元的強(qiáng)度不同，在集中注意力中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在異氟烷麻醉過(guò)程中，基底前腦中食欲素的激活可促進(jìn)麻醉覺(jué)醒，在麻醉蘇醒方面同樣具有重要作用。

由此可見(jiàn)，食欲素使基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元去極化，食欲素-基底前腦通路的激活驅(qū)動(dòng)覺(jué)醒；食欲素-基底前腦通路在需要高度警覺(jué)水平的注意加工中起重要作用。

2. 食欲素在大腦前額葉的調(diào)控

大腦前額葉又稱大腦皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)或額葉聯(lián)合皮層，是指大腦最前端部分的皮層區(qū)，位于額葉運(yùn)動(dòng)前區(qū)的前方?，F(xiàn)已揭示，大腦前額葉與工作記憶高度相關(guān)，支持短暫延遲信息保留的工作記憶過(guò)程，以及幕式長(zhǎng)期記憶編碼和提取過(guò)程。另外，刺激該部位不僅可增強(qiáng)情景記憶，還可以影響選擇性注意的行為表現(xiàn)和腦神經(jīng)活動(dòng)。

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)退行性疾病，認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀是目前影響帕金森病患者生活質(zhì)量的主要因素，前額葉皮質(zhì)炎癥和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生是帕金森病病理學(xué)的組成部分。Stanojlovic等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在A53T小鼠帕金森病社會(huì)認(rèn)知功能障礙模型中，用化學(xué)遺傳方法刺激食欲素能神經(jīng)元可改善其社會(huì)認(rèn)知功能障礙。Calva等經(jīng)過(guò)一系列研究證實(shí)鼻內(nèi)OXA可能通過(guò)激活皮層和基底前腦不同神經(jīng)元以及增加大腦前額葉皮層中乙酰膽堿和Glu的神經(jīng)傳遞來(lái)增強(qiáng)認(rèn)知功能。最近有研究者報(bào)道食欲素系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的OXR和OXR來(lái)改變存在潛在威脅刺激的認(rèn)知功能。當(dāng)然，也存在其他因素通過(guò)間接影響大腦前額葉來(lái)調(diào)控認(rèn)知功能，例如老年大鼠鼻內(nèi)給予OXA可增加c-Fos在介導(dǎo)重要認(rèn)知功能腦區(qū)的表達(dá)，增加前額葉皮質(zhì)中乙酰膽堿外流，從而改變注意力。

3. 食欲素在海馬區(qū)的調(diào)控

海馬區(qū)是大腦邊緣系統(tǒng)的一部分，可分為齒狀回、海馬、下托、前下托、傍下托及內(nèi)嗅皮質(zhì)。依據(jù)細(xì)胞形態(tài)、不同皮質(zhì)區(qū)發(fā)育的差異以及各種纖維通路的不同，將海馬分為C1、C2、C3及C4區(qū)。海馬區(qū)主要負(fù)責(zé)記憶和學(xué)習(xí)，而食欲素可以直接投射到海馬區(qū)影響學(xué)習(xí)和記憶。上文提及在小鼠海馬內(nèi)注入OXA能改善A53T小鼠的依賴性早期記憶損傷，提示外源性食欲素治療可能是改善帕金森病早期認(rèn)知功能損害的潛在策略。另外，食欲素可以作用于海馬和下丘腦使OXR和OXR水平升高，對(duì)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的認(rèn)知功能起關(guān)鍵作用。

同時(shí)，關(guān)于食欲素受體拮抗劑在海馬區(qū)對(duì)學(xué)習(xí)記憶調(diào)控的研究也進(jìn)行得如火如荼。雙食欲素受體拮抗劑Suvorexant可有效改善APP/PS1小鼠的認(rèn)知功能障礙，提示該藥或有助于預(yù)防和治療阿爾茨海默病。最近有實(shí)驗(yàn)表明OXR拮抗劑SB-334867通過(guò)長(zhǎng)期抑制OXR在空間學(xué)習(xí)和記憶中起突出作用，這一作用可能是通過(guò)減弱海馬CA1神經(jīng)元中的PLCβ3的作用而實(shí)現(xiàn)的。此外，SB-334867可以阻斷海馬區(qū)食欲素受體對(duì)應(yīng)激后社交學(xué)習(xí)記憶障礙的進(jìn)展。除此之外，食欲素也可以通過(guò)其他腦區(qū)直接或間接影響認(rèn)知功能。 Zhao等首次發(fā)現(xiàn)了食欲素能神經(jīng)元不僅影響異氟醚和地氟醚麻醉的維持和蘇醒，而且影響地氟醚麻醉的誘導(dǎo)，這種特異性效應(yīng)可能是由室旁丘腦核的OXOXR-PeFLH-PVT信號(hào)介導(dǎo)的，表明腦室旁核是食欲素調(diào)控地氟醚麻醉下產(chǎn)生意識(shí)變化的腦區(qū)。研究表明，包括抑郁、焦慮和成癮在內(nèi)的幾種神經(jīng)精神疾病患者存在食欲素功能障礙，行為變異性額顳癡呆患者腦脊液中OXA濃度升高，提示大腦額顳葉也是食欲素影響認(rèn)知功能的一部分。何超（2019年）的研究證實(shí)內(nèi)嗅皮層食欲素神經(jīng)元纖維密度顯著高于海馬等其他空間記憶相關(guān)腦區(qū)，提示內(nèi)嗅皮層是食欲素能神經(jīng)元參與調(diào)控空間記憶的重要區(qū)域。當(dāng)然，研究食欲素系統(tǒng)如何影響認(rèn)知功能無(wú)疑是復(fù)雜且持久的工作，需要不斷探索。

三、總結(jié)與展望

食欲素是一種新型神經(jīng)肽，近年來(lái)對(duì)其及相關(guān)受體拮抗劑的研究越來(lái)越多，盡管許多研究已經(jīng)解釋了食欲素系統(tǒng)的重要問(wèn)題，但也清楚顯示其復(fù)雜性。 因此，仍有懸而未決的問(wèn)題，如食欲素影響接受全身麻醉老年患者認(rèn)知功能的具體機(jī)制是什么？是否為單一機(jī)制？食欲素和食欲素受體拮抗劑本身是相互拮抗的2種物質(zhì)，為何在改善認(rèn)知功能方面有一致性？這一系列問(wèn)題也為研究者們提供了機(jī)會(huì)，啟發(fā)人們?cè)诿枥L食欲素系統(tǒng)傳導(dǎo)細(xì)胞、回路和突觸機(jī)制方面作進(jìn)一步研究，即未來(lái)可以食欲素系統(tǒng)直接調(diào)控認(rèn)知功能的具體信號(hào)通路或特異介導(dǎo)物質(zhì)為研究方向，為明確食欲素對(duì)大腦認(rèn)知功能調(diào)節(jié)的原理和制定治療干預(yù)的針對(duì)性策略提供參考。