曲婷婷?曲輝

通信作者簡(jiǎn)介：曲輝，醫(yī)學(xué)博士、博士后，碩士研究生導(dǎo)師。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒內(nèi)科腎臟風(fēng)濕專業(yè)主任醫(yī)師、副教授。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)全科醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)風(fēng)濕免疫及罕見病學(xué)組副主任委員，黑龍江省醫(yī)師協(xié)會(huì)兒科全科委員會(huì)副主任委員，黑龍江省婦幼保健協(xié)會(huì)理事，東北三省內(nèi)蒙古兒童腎臟風(fēng)濕免疫學(xué)組副主任委員，東北三省遺尿協(xié)作組委員兼秘書。

【摘要】?jī)和嘞到y(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）于2020年4月由英國兒科醫(yī)師首次報(bào)道，是一種與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染相關(guān)、可引起多系統(tǒng)損害的疾病，其表現(xiàn)與其他兒童炎癥綜合征的臨床特征有重疊，包括川崎病、中毒性休克綜合征和巨噬細(xì)胞激活綜合征等。MIS-C的發(fā)展與SARS-CoV-2感染密切相關(guān)，在大多數(shù)情況下，可以認(rèn)為是繼發(fā)于病毒感染后的異常免疫反應(yīng)，類似于成人感染SARS-CoV-2數(shù)日后出現(xiàn)的癥狀。目前用于診斷MIS-C的標(biāo)準(zhǔn)很可能過于寬泛，這意味著或會(huì)納入患有不同疾病的患兒。該病好發(fā)于較大年齡兒童，這與川崎病多見于5歲以下兒童有明顯的不同。MIS-C主要表現(xiàn)為持續(xù)高熱、明顯的消化道癥狀、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心肌炎及炎癥指標(biāo)升高等。由于MIS-C的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，目前采用不同的治療手段，雖尚無特異性的治療方法，但整體預(yù)后良好。目前仍需要進(jìn)行大量的研究來提高臨床醫(yī)師對(duì)MIS-C的認(rèn)識(shí)水平，明確其對(duì)兒童健康的真正影響，并闡明最佳的診斷和治療方法以及真正的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2;新型冠狀病毒肺炎;兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征

Latest research progress on multisystem inflammatory syndrome in children Qu Tingting， Qu Hui. The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Harbin 150086， China

Corresponding author， Qu Hui， E-mail： fdquhui@163.com

【Abstract】Multisystem inflammatory syndrome in children （MIS-C）， first reported by British pediatricians in April， 2020， is a disease associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus-2（SARS-CoV-2） infection and can cause multiple system damage， and its manifestations overlap with the clinical features of other childhood inflammatory syndromes， including Kawasaki disease， toxic shock syndrome and macrophage activation syndrome， etc. The development of MIS-C is closely related to SARS-CoV-2 infection. In most cases， it can be considered as abnormal immune response following viral infection， similar to the symptoms of adults infected with SARS-CoV-2 a few days later. Current diagnostic criteria for MIS-C might be too broad so that children with different diseases can be included. MIS-C often occurs in older children， which is obviously different from Kawasaki disease in children under 5 years old. The main clinical manifestations of MIS-C were continuous high fever， obvious digestive tract symptoms， hemodynamic instability， myocarditis and increased inflammatory indicators， etc. As the pathogenesis of MIS-C is not clear， there is no specific treatment. However， the overall prognosis is excellent. At present， a large quantity of studies are required to deepen the understanding of MIS-C， assess the exact effect on childrens health， explore the optimal diagnosis and treatment and accurately evaluate clinical prognosis.

【Key words】SARS-CoV-2; COVID-19; Multisystem inflammatory syndrome in children

2019年12月，由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）迅速蔓延全球，截至2021年9月，全球已有2.2 億例確診病例，死亡人數(shù)超過450萬[1]。既往的研究顯示兒童病例相對(duì)較少，病情嚴(yán)重程度也較輕[2]。但在2020年4月底，英國的臨床醫(yī)師首次報(bào)道了與SARS-CoV-2 相關(guān)的兒童重癥病例，其主要出現(xiàn)類似于川崎病的癥狀，表現(xiàn)為復(fù)雜的多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，可累及循環(huán)、消化、呼吸及神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)。此后，在意大利、法國、美國等國家也相繼報(bào)道有兒童出現(xiàn)類似的炎癥綜合征，引發(fā)了全球關(guān)注。美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）及WHO將其命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（MIS-C）。盡管大多數(shù)COVID-19患兒病情較輕，但MIS-C患兒通常病情危重，病死率為2%～4%[3]。本文就 MIS-C的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)、治療及預(yù)后的最新研究進(jìn)行介紹，以期提高我國兒科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平及診治能力。

一、MIS-C的定義

第一組MIS-C疾病定義由英國皇家兒科和兒童健康學(xué)院（RCPCH）于2020年5月1日發(fā)布，緊隨其后的是CDC于2020年5月14日發(fā)布及WHO于2020年5月15日發(fā)布的定義[4]。上述定義的差異微小，主要區(qū)別在于是否需要證明或強(qiáng)烈懷疑SARS-CoV-2感染。RCPCH提供的定義不需要SARS-CoV-2 PCR檢測(cè)陽性作為基本標(biāo)準(zhǔn)，而CDC的定義則需要有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學(xué)史，但這并不容易實(shí)現(xiàn)，因?yàn)槎鄶?shù)受感染患兒最初可能沒有癥狀，也可能沒有接受相關(guān)檢測(cè)，而且許多國家并非常規(guī)進(jìn)行SARS-CoV-2核酸檢測(cè)，所以這些數(shù)據(jù)并不容易獲取。根據(jù)目前用于診斷MIS-C的標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)評(píng)估差異大，標(biāo)準(zhǔn)廣泛導(dǎo)致報(bào)告的發(fā)病率更高。盡管在部分研究中存在過度診斷的風(fēng)險(xiǎn)，MIS-C卻仍是一種相對(duì)罕見的綜合征，只發(fā)生在少數(shù)感染SARS-CoV-2的患兒中。在一項(xiàng)涉及MIS-C患兒人數(shù)最多的研究中，年齡小于14歲患兒的發(fā)病率為2/10萬，而SARS-CoV-2感染的同齡患兒的發(fā)病率為322/10萬[5]。然而，對(duì)疾病缺乏全面的認(rèn)識(shí)可能會(huì)導(dǎo)致部分MIS-C患兒被忽視。此外，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，使用這些標(biāo)準(zhǔn)診斷MIS-C可能會(huì)忽略輕癥患兒。目前我們迫切需要進(jìn)一步更深入的研究來改進(jìn)MIS-C的定義，以涵蓋更確切的疾病范圍。

二、流行病學(xué)

目前全世界報(bào)道的MIS-C有1000余例，MIS-C的實(shí)際發(fā)病率目前尚未明確，因?yàn)榇蠖鄶?shù)COVID -19患兒癥狀較輕或可能為SARS-CoV-2無癥狀感染者，此外，兒童的SARS-CoV-2核酸檢測(cè)頻率低于成人也是造成MIS-C發(fā)病率不明的原因之一。在各種研究中，MIS-C可發(fā)生于各個(gè)年齡段兒童，中位年齡7.5～10.0歲，與川崎病不同，沒有明顯的男性優(yōu)勢(shì)，以黑色人種和西班牙裔兒童比例較高，大部分患兒無基礎(chǔ)疾病[6-7]。MIS-C病例一般在COVID-19患病人數(shù)出現(xiàn)高峰后約1個(gè)月開始顯現(xiàn)，延遲時(shí)間與體液免疫應(yīng)答的時(shí)間相近，這符合多數(shù)研究者的觀點(diǎn)，即MIS-C不是一種急性感染，可能是COVID-19感染后的異常免疫反應(yīng)[8]。目前已有超過20個(gè)國家報(bào)道了MIS-C病例，以歐美國家居多，我國尚未有相關(guān)的病例報(bào)道。英國和美國的病死率為2%，明顯高于 COVID-19患兒0.2%的粗病死率[9-11]。肥胖可能是MIS-C的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)涉及美國26個(gè)州和紐約的隊(duì)列研究中，肥胖患兒分別占37%和29%[10]。此外，英國的一項(xiàng)研究表明，8例嚴(yán)重MIS-C患兒中有2例患有肥胖癥（BMI > 30 kg/m2）。 MIS-C或與肥胖患兒脂肪細(xì)胞數(shù)量增加、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)[9， 12]。尚未有研究者報(bào)道MIS-C的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此需要進(jìn)一步的研究來確定 。

三、發(fā)病機(jī)制

MIS-C的確切發(fā)病機(jī)制尚未清楚。有研究者考慮到SARS-CoV-2感染和MIS-C發(fā)病之間的時(shí)滯，以及許多患兒是病毒抗體陽性而非病毒抗原陽性的發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為異常的免疫反應(yīng)可能是一個(gè)關(guān)鍵因素。然而，在SARS-CoV-2感染的急性期出現(xiàn)了符合MIS-C診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床癥狀的患兒，其癥狀可能只是與病毒的直接損害有關(guān)[8]。還有部分研究者推測(cè)可能存在一種類似登革熱的機(jī)制，即抗體的存在導(dǎo)致繼發(fā)感染的嚴(yán)重程度增加，抗體依賴增強(qiáng)（ADE）可引起嚴(yán)重的登革病毒感染，包括登革休克和登革出血熱。在ADE情況下，病毒利用吞噬過程增強(qiáng)自身病毒的復(fù)制，導(dǎo)致免疫細(xì)胞死亡，使機(jī)體出現(xiàn)休克和多器官衰竭。心力衰竭引發(fā)MIS-C致患兒死亡的病例報(bào)告顯示，患兒死亡時(shí)其心肌組織中有病毒存在的證據(jù)，這暗示了潛在的“二次”病毒介導(dǎo)組織損傷的可能[12]。也有研究者推測(cè)，MIS-C可能與體內(nèi)的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，部分病例應(yīng)用生物制劑治療成功也支持了這種推測(cè)。 此外，由于MIS-C患兒的分布有一定種族差異性，MIS-C還可能與人群的基因易感性有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

四、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

MIS-C的主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、 心功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。其他常見的表現(xiàn)包括皮疹、結(jié)膜炎、頸部淋巴結(jié)腫大、少尿或無尿、凝血功能障礙等。多數(shù)患兒表現(xiàn)為持續(xù)高熱超過4 d，體溫高于38℃。80%的患兒可出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛、嘔吐、腹瀉等。在極少數(shù)情況下，腹痛會(huì)嚴(yán)重到類似于闌尾炎，導(dǎo)致不必要的緊急手術(shù)[13]。與川崎病患兒相比，MIS-C患兒更容易發(fā)生心肌炎和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，容量復(fù)蘇通常無效，需要使用血管升壓藥物，在少數(shù)情況下，尚需要采用體外膜肺氧合支持療法[14]。部分冠狀動(dòng)脈受累病例表現(xiàn)為動(dòng)脈輕度擴(kuò)張甚至巨大動(dòng)脈瘤。這些癥狀可能在其他MIS-C癥狀消失或患兒出院幾日后出現(xiàn)，因此建議所有心血管受累的患兒必須接受長期隨訪。肺部受累不是MIS-C的常見表現(xiàn)，MIS-C患兒的呼吸道癥狀通常較輕。一般來說，MIS-C至少涉及4個(gè)器官/系統(tǒng)。然而，已有研究者描述癥狀累及6個(gè)或更多器官/系統(tǒng)的病例。值得注意的是，一些研究者報(bào)道了癥狀和器官/系統(tǒng)受累的表現(xiàn)隨年齡而變化，例如皮膚表現(xiàn)以5歲以下患兒多見，10歲以上患兒心肌炎發(fā)病率最高[4]。

MIS-C患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查常有炎癥指標(biāo)顯著升高的表現(xiàn)，如CRP、ESR、中性粒細(xì)胞比例、降鈣素原、鐵蛋白、IL-6及IL-10等。文獻(xiàn)報(bào)道，92%的MIS-C患兒至少有4種炎癥指標(biāo)升高[15]。除炎癥指標(biāo)升高外，還可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、血小板減少、低鈉血癥、肌酐水平升高和低白蛋白血癥等情況。D-二聚體水平升高和纖維蛋白原水平降低通常提示有凝血功能異常。血清肌鈣蛋白和腦利鈉肽水平升高通常與心血管受累癥狀相關(guān)。部分患兒有SARS-CoV-2感染證據(jù)或有流行病學(xué)史，以IgG抗體陽性多見。大部分患兒經(jīng)治療后臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均呈迅速改善的趨勢(shì)。

五、治療及預(yù)后

由于與川崎病的癥狀相似，在最初發(fā)現(xiàn)MIS-C的時(shí)期，臨床醫(yī)師一般采取與川崎病相同的治療措施。一項(xiàng)根據(jù)美國CDC、紐約州衛(wèi)生部和RCPCH的意見編寫的指南建議對(duì)于所有患有川崎病樣疾病、有過度炎癥反應(yīng)證據(jù)或心臟受累的患兒，首選的治療方法是靜脈注射Ig 2 g/kg和口服阿司匹林。高危類別（嬰兒、川崎病休克綜合征， CRP超過130 g/dL、動(dòng)脈瘤、亞洲種族）的川崎病樣疾病患兒應(yīng)接受靜脈注射Ig聯(lián)合甲潑尼龍治療[16]。對(duì)于靜脈注射Ig和甲潑尼龍無反應(yīng)的患兒，可以考慮使用免疫抑制劑作為三線選擇。上述藥物被應(yīng)用于少數(shù)病例，但對(duì)于使用這些藥物的方法及時(shí)機(jī)尚未達(dá)成共識(shí)。由于MIS-C是一種炎癥性疾病，因此抗炎藥物具有生物學(xué)意義。在沒有明確治療目標(biāo)的情況下，抗炎治療是一種明智的改善癥狀的措施。目前尚不清楚靜脈注射Ig、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑是否對(duì)MIS-C的炎癥進(jìn)程有影響，因此難以對(duì)治療提出明確的意見。對(duì)于有SARS-CoV-2感染證據(jù)或流行病學(xué)史的患兒，可應(yīng)用抗SARS-CoV-2藥物治療，如瑞德西韋，但其在治療MIS-C中的作用尚不明確。迄今為止，大多數(shù)患兒在接受抗炎治療后已痊愈，報(bào)告的病死率在2%左右。此外，MIS-C患兒的長期預(yù)后尚未完全確定，最主要也最令人擔(dān)憂的是冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生，這不僅需要對(duì)真正的MIS-C病例進(jìn)行準(zhǔn)確的識(shí)別，還需要診斷后的長期隨訪。

六、小 結(jié)

MIS-C是一種新的臨床綜合征，亦可能是COVID-19譜系的組成部分，雖然目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是有COVID-19患者接觸史或SARS-CoV-2感染史的患兒仍然是關(guān)注重點(diǎn)。MIS-C目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于重癥患兒的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致輕癥患兒可能被忽視，因此，疾病的定義需要進(jìn)一步改進(jìn)，以涵蓋更準(zhǔn)確的疾病范圍。未來仍需要進(jìn)一步探討MIS-C的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、長期預(yù)后以及與SARS-CoV-2的潛在聯(lián)系機(jī)制，這將有助于決定在疾病過程中發(fā)生的MODS和冠狀動(dòng)脈瘤的治療手段。雖然大多數(shù)感染SARS-CoV-2的患兒表現(xiàn)為輕癥或無癥狀，但他們或有可能進(jìn)展為MIS-C，早期進(jìn)行血壓監(jiān)測(cè)、心電圖和超聲心動(dòng)圖評(píng)估以及隨訪是盡早發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染患兒發(fā)生MIS-C的重要策略。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-04-22）

（本文編輯：洪悅民）