李宜真 王棟范 李慧

【摘要】 目的：探討益腎活血方聯(lián)合硼替佐米治療對多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者胱抑素C（Cys C）、血視黃醇結合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）、24 h尿蛋白定量的影響。方法：選取2019年5月-2020年5月廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的108例多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者進行研究，采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（n=54）和對照組（n=54），對照組進行硼替佐米VD方案的藥物治療，研究組進行VD方案聯(lián)合益腎活血方的藥物治療。分析兩組患者的臨床療效、不良反應、Cys C、RBP、β2-MG、24 h尿蛋白定量、骨代謝因子及免疫功能情況。結果：與對照組相比，研究組臨床總有效率較高（P<0.05），不良反應發(fā)生率較低（P<0.05）;與對照組相比，研究組治療后Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）;與對照組相比，研究組治療后ALP及BGP水平均較高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平較低（P<0.05）;與對照組相比，研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。結論：與單純應用硼替佐米VD方案治療相比，聯(lián)合益腎活血方治療對多發(fā)性骨髓瘤腎損害效果更為顯著，可以有效改善患者骨代謝因子，提高免疫力，減少不良反應，具有較高的安全性，有利于促進其康復，值得大力推廣。

【關鍵詞】 益腎活血方 硼替佐米 多發(fā)性骨髓瘤 腎損害 Cys C 24 h尿蛋白定量

Effects of Yishen Huoxue Decoction Combined with Bortezomib on the Quantitative Levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h Urinary Protein in Multiple Myeloma Patients with Renal Damage/LI Yizhen， WANG Dongfan， LI Hui. //Medical Innovation of China， 2022， 19（02）： 0-056

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Yishen Huoxue Decoction combined with Bortezomib on the quantification of cystatin C （Cys C）， blood retinol binding protein （RBP）， blood β2-microglobulin （β2-MG） and 24 h urinary protein in patients with multiple myeloma with renal damage. Method： A total of 108 patients with renal damage of multiple myeloma admitted to Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital from May 2019 to May 2020 were selected for this study， they were divided into study group （n=54） and control group （n=54） by random number table method. The control group received Bortezomib VD regimen， and the study group received VD regimen combined with Yishen Huoxue Decoction. Clinical efficacy， adverse reactions， Cys C， RBP， β2-MG， 24 h urinary protein， bone metabolic factors and immune function of the two groups were analyzed. Result： Compared with the control group， the total clinical effective rate was higher in the study group （P<0.05）， and the incidence of adverse reactions was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， the levels of Cys C， RBP， β2-MG and 24 h urinary protein in the study group were lower after treatment （P<0.05）. Compared with the control group， ALP and BGP levels were higher in the study group after treatment （P<0.05）， while CTX-Ⅰ level was lower in the study group （P<0.05）. Compared with the control group， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and Treg were higher in the study group after treatment （P<0.05）. Conclusion： Compared with the single application of Bortezomib VD regimen， the combined treatment of Yishen Huoxue Decoction has a more significant effect on renal damage of multiple myeloma， which can effectively improve the bone metabolism factors of patients， improve immunity， reduce adverse reactions， and has a high safety， which is conducive to promoting rehabilitation， and is worthy of promotion.

[Key words] Yishen Huoxue Decoction Bortezomib Multiple myeloma Renal damage Cys C 24 h urinary protein quantification

First-author’s address： Guangzhou Integrated Chinese and Western Medicine Hospital， Guangzhou 510800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.02.013

多發(fā)性骨髓瘤作為一種惡性漿細胞疾病，腎損害為常見的并發(fā)癥，患有該病不僅會造成腎功能紊亂，還會引起蛋白尿，若不能得到及時有效治療就會發(fā)展為腎衰竭?；颊叱霈F(xiàn)腎損害在早期較為隱匿，會嚴重影響其預后效果，是造成多發(fā)性骨髓瘤患者死亡的主要原因之一[1]。臨床研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者的死亡率高于腎未損傷患者[2]。以往臨床采用傳統(tǒng)化療方案治療，效果不甚理想。近年來，隨著對該病的深入研究，發(fā)現(xiàn)益腎活血方與硼替佐米治療該病具有良好的效果。因此本文探討了益腎活血方與硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者的效果，并分析對其產生的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年5月-2020年5月廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院收治的108例多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者進行研究，采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（n=54）和對照組（n=54）。上述患者均經過影像學技術確診。（1）納入標準：①患者均符合中華醫(yī)學會制定的《多發(fā)性骨髓瘤診治指南》相關診斷標準[3];②生存期超過3個月。（2）排除標準：①對本研究所涉及藥物過敏者;②免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等重大疾病者;③認知障礙者;④臨床資料不完整。患者對該研究均知情同意，且本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）對照組給予硼替佐米VD方案治療。硼替佐米（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20183102，規(guī)格：3.5 mg），1.3 mg/（次·m2），皮下注射，于每個療程的第1、4、8、11天給予治療，28 d為一療程，連續(xù)治療3個療程;同時應用地塞米松磷酸鈉（生產廠家：貴州天地藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H52020477，規(guī)格：

1 mL︰5 mg）治療，靜脈注射，20 mg/次，于每個療程的第1、2、4、5、8、9、11、12天使用。（2）研究組給予VD方案聯(lián)合益腎活血方治療。VD方案用法同對照組，同時給予益腎活血方，基本組成：仙靈脾25 g、補骨脂25 g、丹參10 g、田七10 g、黃芪30 g、山慈菇10 g，水煎服，煎取100 mL，

1劑/d，早晚分服。由本院制劑室提供，1 mL相當于1.43 g生藥，4 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。步驟：清洗藥材;浸泡;武火，煎煮30 min，取藥液200 mL;過濾;藥材二次加水，二煎文火煎煮30 min，取藥汁200 mL;過濾;混合兩次藥液，共400 mL;煎煮至200 mL;上劑再次濃縮，最后得藥液100 mL，4 ℃保存待用。連續(xù)治療3個療程。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組臨床療效。療效判定標準，顯效：患者經3個療程治療后，測定后發(fā)現(xiàn)其血尿中沒有M蛋白，骨髓涂片中的漿細胞比例≤5%;有效：患者血尿中的M蛋白及漿細胞比例≤50%;無效：經治療后患者上述指標水平未改善?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組的不良反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、消化道及心肌損害[4]。（3）比較兩組胱抑素C（Cys C）、血視黃醇結合蛋白（RBP）、血β2-微球蛋白（β2-MG）和24 h

尿蛋白定量。應用全自動生化分析儀（BS-220，江蘇安茂醫(yī)療科技有限公司）測定Cys C、RBP及β2-MG;應用沉淀法測定24 h尿蛋白定量[5]。（4）比較兩組骨代謝因子。堿性磷酸酶（ALP）采取酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定;骨鈣素（BGP）和Ⅰ型膠原C末端肽（CTX-Ⅰ）采取電化學發(fā)光免疫分析法測定[6]。（5）比較兩組免疫功能。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及調節(jié)性T細胞（Treg），應用流式細胞儀（Calibur，南京珺蔚生物科技有限公司）檢測[7]。

1.4 統(tǒng)計學處理 數(shù)據應用SPSS 18.0進行分析，其中計數(shù)資料采用率（%）表示，進行字2檢驗;計量采用（x±s）表示，進行t檢驗。P<0.05提示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男28例，女26例;年齡34～81歲，平均（57.5±2.8）歲。對照組男29例，女25例;年齡35～80歲，平均（57.6±2.7）歲。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效對比 與對照組相比，研究組總有效率較高（字2=5.547，P<0.05），見表1。

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況對比 與對照組相比，研究組不良反應發(fā)生率較低（字2=4.963，P<0.05），見表2。

2.4 兩組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量對比 治療前，兩組的Cys C、RBP、β2-MG及24 h

尿蛋白定量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，與對照組相比，研究組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組骨代謝因子對比 治療前，兩組骨代謝因子對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，與對照組相比，研究組ALP及BGP水平均較高，CTX-Ⅰ水平較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.6 兩組免疫功能對比 治療前，兩組免疫功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，與對照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。見表5。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤其臨床癥狀為高鈣血癥、貧血及腎損害，而骨髓瘤引起的腎損害是臨床上一種常見的并發(fā)癥，也是造成患者早期死亡的重要因素[8-9]。中醫(yī)認為該病的發(fā)病主要原因為脈絡、臟腑及筋骨失于濡養(yǎng)。多發(fā)性骨髓瘤腎損害包括管型腎病及腎小球淀粉樣變性等病理類型?；颊吣I損害不僅會影響其預后，而且大多數(shù)患者的生存期均未超過2年[10]。因此應用中西醫(yī)聯(lián)合方法治療對多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者改善預后，減輕臨床癥狀具有十分重要的意義。

益腎活血方中的補腎藥物可以促進骨髓造血干細胞的增殖和造血，調節(jié)患者的免疫功能，有效減輕炎癥反應，降低炎癥產生的損傷，延緩其腎臟組織纖維化的發(fā)展，進而有效改善腎臟功能。同時活血化瘀藥物則具有抗血小板聚集、抗凝以及增強纖維蛋白溶解的作用，改善患者微循環(huán)和毛細血管通透性，避免微血栓形成，有效降低血液黏稠度，改善患者的腎功能[11-12]。同時益腎活血方通過改善患者的中醫(yī)證候，有利于提高其生存質量，減輕疾病帶來的痛苦[13]?，F(xiàn)代藥理顯示，活血化瘀藥方的病理特點為抗凝、抗腫瘤以及調節(jié)免疫功能等[14]。其中藥方中的補骨具有補益肝腎功效，與黃芪配伍可以發(fā)揮補益氣血的作用，與丹參配伍可以發(fā)揮活血祛瘀的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補腎活血中藥可以改善退變過程中軟骨的組成和代謝，抑制滑膜炎癥反應，有效改善其骨內微循環(huán)障礙，同時還可以抑制氧自由基對機體產生的損傷，減少氧化氮含量，進而抑制軟骨細胞的凋亡。硼替佐米可以抑制細胞和骨髓微環(huán)境的旁分泌來控制腫瘤細胞的生長，而且還可以通過抑制瘤細胞的生長和脫氧核糖核酸（DNA）修復等，避免其骨髓瘤細胞產生的耐藥性[15]。同時硼替佐米還是一種蛋白酶體抑制劑，通過選擇性的結合蛋白酶體的蘇氨酸，抑制蛋白酶的活性[16]。本研究的結果顯示，與對照組相比，研究組臨床總有效率較高（P<0.05），不良反應發(fā)生率較低（P<0.05）。表示益腎活血方與硼替佐米聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者效果顯著，不良反應少。

Cys C可以在腎小球濾過作用中自由通過，還不會與其他蛋白產生復合物，而且也不會受到炎癥反應及感染等的影響，是一種較為理想的內源性標志物[17]。通常情況下，β2-MG在機體中甚微，而多發(fā)性骨髓瘤腎損害患者因瘤細胞異常增生，其腎功能損害，導致該水平上升[18]。大部分的RBP不可以被腎臟器官濾過，其主要是被近端小管重吸收而代謝，因此在正常情況下尿液中的RBP含量比較小，只有在其重吸收受到損傷時，該水平才會出現(xiàn)明顯上升[19]。研究顯示，蛋白尿是多發(fā)性骨髓瘤腎損害的早期臨床癥狀，甚至有的患者在早期只表現(xiàn)出蛋白尿[20]。因此觀察上述指標對判定治療效果具有一定積極?，F(xiàn)代藥理學顯示，田七不僅可以雙向調節(jié)，還有利于促進凝血，而且又可以血塊溶解。其中田七中的總皂苷可以增加血小板中的二磷酸腺苷水平，抑制血栓素A2的形成，具有抗凝和抑制血小板聚集的效果，而且還可以有效避免血液黏度增加。山慈菇則具有清熱解毒和化痰散結的功效，有研究發(fā)現(xiàn)山慈菇具有一定的抗腫瘤作用，而且還可以提高機體骨髓造血功能，在一定程度上改善外周循環(huán)，其與藥方中的仙靈脾、補骨脂、丹參以及黃芪聯(lián)合應用，可以共奏補腎活血的功效。本研究的結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組Cys C、RBP、β2-MG及24 h尿蛋白定量均較低（P<0.05）。表示益腎活血方聯(lián)合硼替佐米治療患者可以有效降低Cys C、RBP及β2-MG等水平。

臨床研究認為造成骨質破壞的主要因素是溶骨與成骨的失衡，其臨床表現(xiàn)出成骨分化障礙等，而ALP和BGP指標可以在一定程度上反映成骨細胞活性[21]。另外CTX-Ⅰ可以反映骨轉換和骨吸收[22]。硼替佐米能夠減少破骨細胞數(shù)，改善患者骨量丟失情況，益腎活血方還可以降低其各級血管密度。本研究結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組ALP及BGP水平均較高（P<0.05），CTX-Ⅰ水平較低（P<0.05）。由此可見益腎活血方與硼替佐米聯(lián)合治療患者可以改善其骨代謝因子。

在多發(fā)性骨髓瘤腎損害疾病發(fā)展中，其免疫功能占有十分重要的作用，臨床研究表明，患者會出現(xiàn)細胞免疫功能異常，如CD4+/CD8+比例出現(xiàn)降低[23]。在機體免疫功能中Treg作為一種可調節(jié)的T細胞，能夠誘導免疫無能及免疫抑制。本研究的結果顯示，治療后，與對照組相比，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg均較高（P<0.05）。表示益腎活血方和硼替佐米共同治療患者能夠明顯提高其免疫功能。分析原因可能是益腎活血方可以顯著抑制血管與骨髓基質形成谷氨酸類的衍生物，進而達到調節(jié)免疫功能的目的[24]。而硼替佐米能夠將瘤細胞黏附情況進行破壞，顯著抑制瘤細胞的生長因子表達，促進其進行凋亡。

綜上所述，與單純應用硼替佐米VD方案治療相比，聯(lián)合益腎活血方治療對多發(fā)性骨髓瘤腎損害效果更為顯著，可以有效改善患者骨代謝因子，提高免疫力，減少不良反應，具有較高的安全性，有利于促進其康復，值得大力推廣。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文編輯：張爽）