梁麗紅，王 維，楊 芳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京 100038)

肺癌是我國(guó)最常見的癌癥，死亡率較高[1]，胸部不適、咳嗽、呼吸困難和咯血是原發(fā)腫瘤的常見表現(xiàn)，高達(dá)75%的患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)于支氣管內(nèi)腫塊或阻塞性肺炎的咳嗽，手術(shù)是早期肺癌的治療方法[2，3]。化療和放療會(huì)影響所有器官系統(tǒng)，并可能導(dǎo)致急性和永久性副作用，其中一些可能是致命的[4，5]。肺癌的存活率與疾病分期直接相關(guān)[6]，因此尋找和確定預(yù)測(cè)肺癌的標(biāo)志物尤為重要。肺癌的早期診斷不僅可用于無癥狀人群的早期診斷，還可用于改善手術(shù)患者生活質(zhì)量、監(jiān)測(cè)術(shù)后治療和早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。有研究表明，全身炎癥因子可以反映某些癌癥的預(yù)后[7～9]。本研究探討肺癌患者血清淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)變化和對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值及影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2018年5月我院診治的肺癌患者90例(肺癌組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)和臨床病理學(xué)檢查確診；臨床及隨訪資料完整，直至患者死亡或截止隨訪時(shí)間；年齡18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前服用過影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板的藥物；治療前有急性或慢性感染疾??；合并其他惡性腫瘤；處于妊娠期或者哺乳期。肺癌組男54例，女36例，年齡41～83歲[(64.94±9.56)歲]，>60歲57例，≤60歲33例；有吸煙史61例，無吸煙史29例；病理類型：鱗癌71例，腺癌19例；TNM分期：T1～T2期59例，T3～T4期31例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移29例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移61例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33例，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移57例。選取同期健康體檢者90例為對(duì)照組，男51例，女39例，年齡42～83歲[(66.12±8.57)歲]。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法所有研究對(duì)象空腹靜脈采血，采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(南京貝登醫(yī)療股份有限公司)檢測(cè)血液中的炎性細(xì)胞，并計(jì)算得到LMR、NLR、PLR值。術(shù)后3年內(nèi)對(duì)患者及家屬采取電話隨訪，問詢出院后患者的病情及生存情況，截止時(shí)間2021年5月。

1.3 觀察指標(biāo)①肺癌組與對(duì)照組血清LMR、NLR、PLR水平比較。②根據(jù)預(yù)后將患者分為生存組和死亡組，比較兩組LMR、NLR、PLR水平。③分析血清LMR、NLR、PLR水平對(duì)患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。④比較生存組和死亡組臨床病理特征：性別、年齡、吸煙、病理類型、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑤分析肺癌患者的生存預(yù)后影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；采用受試者工作特征(ROC)曲線分析LMR、NLR、PLR的預(yù)測(cè)價(jià)值；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組與對(duì)照組血清LMR、NLR、PLR水平比較肺癌組LMR、NLR、PLR水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 肺癌組與對(duì)照組LMR、NLR、PLR水平比較

2.2 生存組與死亡組LMR、NLR、PLR水平比較生存組LMR、NLR、PLR水平低于死亡組(P<0.05)，見表2。

表2 生存組與死亡組LMR、NLR、PLR水平比較

2.3 血清LMR、NLR、PLR水平對(duì)患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值根據(jù)AUC得到LMR、NLR、PLR的截點(diǎn)值為5.93、3.28、139.38，LMR、NLR和PLR聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高于LMR、NLR和PLR(Z分別為2.676、2.731、2.888，均P<0.05)，見表3，圖1。

表3 血清LMR、NLR、PLR水平對(duì)患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 血清LMR、NLR、PLR水平預(yù)測(cè)患者生存預(yù)后的ROC曲線

2.4 生存組與死亡組臨床病理特征比較生存組與死亡組在病理類型、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、LMR水平、NLR水平、PLR水平方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余項(xiàng)目比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 生存組與死亡組臨床病理特征比較 [n(%)]

2.5 肺癌患者生存預(yù)后影響因素分析病理類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、NLR水平、PLR水平為影響肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 患者的生存預(yù)后影響因素分析

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤，其5年的生存率低于20%[10]。絕大多數(shù)肺癌起源于支氣管黏膜上皮，臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、聲音嘶啞、發(fā)熱、面部或頸部水腫、胸腔積液、嚴(yán)重的消瘦等[11]。有研究表明，全身炎癥與腫瘤的特性相關(guān)，例如增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[12]。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)腫瘤通過調(diào)控炎癥和免疫反應(yīng)進(jìn)行發(fā)展，而且隨著腫瘤的發(fā)展，促腫瘤的炎癥會(huì)壓倒抗腫瘤免疫[13]。因此，炎癥反應(yīng)的發(fā)生對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲有促進(jìn)作用。

LMR是系統(tǒng)性衡量炎癥的一個(gè)指數(shù)，淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在人類免疫中起著重要作用。宿主的抗癌免疫反應(yīng)主要依靠淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子殺死腫瘤細(xì)胞，來激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。單核細(xì)胞可以刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等趨化因子，以促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[14]。研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)屬于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的先天免疫細(xì)胞，包括駐留在外周組織中的巨噬細(xì)胞和在炎癥和組織損傷部位新招募的循環(huán)單核細(xì)胞[15，16]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組LMR水平高于對(duì)照組，生存組LMR水平高于死亡組，LMR高表示淋巴細(xì)胞數(shù)量增加和/或單核細(xì)胞數(shù)量減少。通過ROC曲線分析，確定LMR的臨界值為5.93，這與以前的研究結(jié)果一致[17～19]。淋巴細(xì)胞水平升高可增加細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[20]。

NLR是一種有用的生物標(biāo)志物，可用于檢測(cè)免疫系統(tǒng)的炎癥狀態(tài)[21]。中性粒細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中，不僅靶向腫瘤細(xì)胞，而且還間接作用于腫瘤微環(huán)境(TME)，驅(qū)動(dòng)或促進(jìn)腫瘤發(fā)展[22]。一方面，中性粒細(xì)胞分泌腫瘤生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、VEGF、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)，可刺激血管生成[23]。由這些因子活化而產(chǎn)生的粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)又可以促進(jìn)該細(xì)胞的成熟，進(jìn)而一種相互加強(qiáng)的關(guān)系[24，25]。研究表明，NSCLC中的中性粒細(xì)胞通過抑制免疫細(xì)胞，尤其是活化的T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[26]。本研究結(jié)果顯示，肺癌組NLR水平高于對(duì)照組，生存組NLR水平高于死亡組，高NLR表明中性粒細(xì)胞數(shù)量增加和/或淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，以及相對(duì)淋巴細(xì)胞減少。鑒于其在腫瘤生長(zhǎng)中的作用，NLR的變化可以反映機(jī)體的抗腫瘤狀態(tài)，通過ROC曲線分析，確定NLR的臨界值為3.28，提示高NLR水平可能對(duì)腫瘤表現(xiàn)出較差的免疫反應(yīng)，從而使肺癌患者的預(yù)后惡化。

PLR是一種炎癥標(biāo)志物，被用作肺癌、肝癌和胃癌的預(yù)后因素[27～29]。腫瘤細(xì)胞通過釋放血小板激動(dòng)劑來誘導(dǎo)血小板的聚集，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起作用[30]。因此，PLR是這些血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的組合，可能反映了腫瘤發(fā)展和腫瘤抑制之間的平衡。本研究結(jié)果顯示，與健康人相比，肺癌患者的PLR更高，證實(shí)了血小板活性和淋巴細(xì)胞在肺癌進(jìn)展中的作用。生存組PLR水平高于死亡組，提示PLR水平可以反映不良預(yù)后。作為各種因子的動(dòng)態(tài)儲(chǔ)存庫，血小板可分泌大量細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，進(jìn)而刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。腫瘤通過分泌保留血小板的因子來保護(hù)TME，從而對(duì)其生存產(chǎn)生積極的影響[31，32]。

采用Logistic多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，病理類型、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、NLR水平、PLR水平均為影響肺癌患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線分析表明LMR、NLR、PLR聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC高于LMR、NLR、PLR，提示肺癌患者血清LMR、NLR、PLR水平可能與腫瘤的活性、侵襲階段和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等癌癥進(jìn)展的信息有關(guān)，且聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

綜上所述，肺癌患者LMR、NLR、PLR水平升高，可能與腫瘤的活性、侵襲階段和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，可在常規(guī)臨床實(shí)踐中預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后。