丁海波，張秋實(shí)，耿 耿，趙 劍，王銀華

(華東師范大學(xué)附屬蕪湖醫(yī)院/蕪湖市第二人民醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

肺癌在所有惡性腫瘤中增長(zhǎng)最為迅速，目前已成為全球第一大腫瘤，由于其發(fā)病率和病死率均位居首位，因此臨床對(duì)肺癌的研究相對(duì)更為重視[1]。肺癌在臨床上通常以肺癌細(xì)胞的分化程度和形態(tài)特征為根據(jù)進(jìn)行分類，主要分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌在臨床上更多見(jiàn)[2]。由于肺癌患者早期通常無(wú)明顯癥狀，當(dāng)表現(xiàn)明顯癥狀再被確診時(shí)已為中晚期，因此大多患者常錯(cuò)過(guò)手術(shù)切除治療的最佳時(shí)間。相關(guān)研究[3]結(jié)果顯示，早期肺癌患者術(shù)后仍有近27%死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此，有效預(yù)測(cè)肺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移在其臨床治療中具有重要意義。腫瘤主要通過(guò)血液和淋巴循環(huán)進(jìn)行轉(zhuǎn)移，根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示[4，5]，認(rèn)為胃泌素釋放肽前體(ProGRP)檢測(cè)相較于組織病理學(xué)和影像學(xué)檢查，對(duì)惡性腫瘤的評(píng)估優(yōu)勢(shì)更顯著。細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CYFRA21-1)和癌胚抗原(CEA)作為廣譜的肺癌診斷指標(biāo)，已用于肺癌的輔助診斷中[6]，目前并未有相關(guān)研究報(bào)道其與ProGRP聯(lián)合診斷價(jià)值。本研究探討CYFRA21-1和CEA聯(lián)合ProGRP對(duì)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年5月至2020年5月在蕪湖市第二人民醫(yī)院接受肺癌根治術(shù)治療的120例肺癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受CT及穿刺病理活檢被確診為非小細(xì)胞肺癌；②臨床資料信息齊全；③患者知情同意參與該研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎等器官功能不全者；②合并糖尿病及其他惡性腫瘤者。男68例，女52例；年齡32～76歲[(61.48±5.78)歲]；病理類型：鱗癌62例，腺癌35例，其他23例。該研究經(jīng)蕪湖市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法采集患者手術(shù)前后空腹?fàn)顟B(tài)下4 ml靜脈血，3000 r/min、離心8 min分離血清，將樣本儲(chǔ)存于低溫冰箱內(nèi)，利用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP水平，試劑盒均購(gòu)自天津?yàn)笊镏破房萍加邢薰?，具體操作參考試劑盒說(shuō)明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；預(yù)測(cè)價(jià)值分析利用受試者工作特征(ROC)曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)前后血清指標(biāo)及ProGRP水平比較與術(shù)前相比，術(shù)后非小細(xì)胞肺癌患者血清CYFRA21-1、CEA及ProGRP水平均顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)前后血清指標(biāo)及ProGRP水平比較

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后血清指標(biāo)及ProGRP水平比較術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者CYFRA21-1、CEA及ProGRP水平均高于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后血清指標(biāo)及ProGRP水平比較

2.3 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP預(yù)測(cè)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效能分析ROC曲線顯示，血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP對(duì)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的截點(diǎn)值分別為29.52 ng/ml、38.88 ng/ml、68.37 pg/ml，曲線下面積分別為0.804、0.917和0.851。血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP的敏感度分別為88.06%、83.58%、71.64%，特異度分別為64.15%、86.79%、88.68%；三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，敏感度可達(dá)到94.03%，明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)(P<0.001)。見(jiàn)表3和圖1。

表3 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP預(yù)測(cè)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移效能分析

圖1 血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP預(yù)測(cè)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

肺癌為常見(jiàn)惡性腫瘤，通常早期無(wú)明顯癥狀，大多患者去醫(yī)院就診時(shí)，其病情已發(fā)展到中晚期[7]。CYFRA21-1和CEA為肺癌檢測(cè)中常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，具有簡(jiǎn)便、高效、無(wú)創(chuàng)等多種優(yōu)點(diǎn)，在肺癌治療中均體現(xiàn)了極大的臨床價(jià)值[8]。另外相關(guān)研究報(bào)道[9]，認(rèn)為液體活檢與病理組織學(xué)檢查相比，在疾病的診斷和預(yù)測(cè)中具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ProGRP對(duì)惡性腫瘤患者的療效評(píng)估和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)具有重要的參考價(jià)值。

本研究納入120例非小細(xì)胞肺癌患者，均采取肺癌根治術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP水平與術(shù)前相比均明顯降低。隨訪1年，67例患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組水平更高，說(shuō)明CYFRA21-1、CEA水平及ProGRP水平對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)具有一定參考價(jià)值。CYFRA21-1和CEA均為常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物，相關(guān)研究報(bào)道顯示[10]，發(fā)現(xiàn)在肺癌、食道癌等上皮起源的腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中CYFRA21-1均有存在，其中CYFRA21-1通常在腫瘤細(xì)胞發(fā)生溶解或壞死時(shí)被釋放至血清，從而導(dǎo)致腫瘤患者血清檢測(cè)中CYFRA21-1水平較高；另外在多類腫瘤患者中均發(fā)現(xiàn)CEA水平升高，如腸癌、乳腺癌、胃癌以及肺癌，同時(shí)根據(jù)臨床對(duì)CEA水平的連續(xù)檢測(cè)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)不僅可用于放化療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，同時(shí)還能指示患者病情發(fā)展情況[11]。ProGRP與機(jī)體各種生理功能、疾病嚴(yán)重程度關(guān)聯(lián)緊密，是廣泛分布于哺乳動(dòng)物胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等領(lǐng)域內(nèi)的胃腸激素。相關(guān)研究指出，ProGRP異常升高提示消化系統(tǒng)疾病或呼吸系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。另外，ProGRP在癌癥復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)方面存在一定優(yōu)勢(shì)，有研究報(bào)道顯示[12]，在肺癌患者外周血中則檢出ProGRP≥70 pg/ml時(shí)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較大，由此可以看出在腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中ProGRP可能發(fā)揮了較重要作用。

ROC曲線顯示，血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP對(duì)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的截點(diǎn)值分別為29.52 ng/ml、38.88 ng/ml、68.37 pg/ml，曲線下面積分別為0.804、0.917和0.851，其中血清CYFRA21-1、CEA、ProGRP的敏感度分別為88.06%、83.58%、71.64%，特異度分別為64.15%、86.79%、88.68%；三者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，敏感度可達(dá)到94.03%，明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，說(shuō)明血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP對(duì)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有較高的敏感度和特異度，但將三者聯(lián)合有利于提高其敏感度。

綜上所述，采用血清CYFRA21-1、CEA和ProGRP對(duì)早期肺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移進(jìn)行單獨(dú)診斷均具較高敏感度和特異度，但采取三者聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)，其敏感度更高。因此，臨床上可聯(lián)合檢測(cè)三者以提高對(duì)早期肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)。