袁 理，向 淼，張思奇，文益雪

(四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院 a.腫瘤科,b.乳腺外科,四川 綿陽(yáng) 621000)

實(shí)體惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人民健康的重要疾病，其具有發(fā)病隱蔽和高死亡率等特點(diǎn)[1～3]。文獻(xiàn)報(bào)道，2012～2017年我國(guó)每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)逐年增加，其造成的死亡率呈上升趨勢(shì)[4]。而在惡性腫瘤患者中，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)80%[5]。針對(duì)惡性腫瘤有效的治療方式目前仍以手術(shù)、放化療、靶向、免疫抗腫瘤綜合治療為主，但在治療過程中，同步放化療對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者所造成的骨髓抑制和無骨轉(zhuǎn)移的患者相比是否有明顯差異目前臨床證據(jù)不足[6]。很多研究報(bào)道認(rèn)為骨轉(zhuǎn)移可造成骨髓抑制和免疫功能下降等[7]，但是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移與放化療所致的骨髓抑制相關(guān)性鮮有報(bào)道。本研究收集分析本院多種惡性腫瘤治療后出現(xiàn)骨髓抑制的病例，對(duì)其治療手段和骨髓抑制情況進(jìn)行了回顧性總結(jié)分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2016 年 6 月至 2020 年 1 月我院收治的放化療期間發(fā)生骨髓抑制的實(shí)體惡性腫瘤確診病例258例，均經(jīng)組織活檢或細(xì)胞學(xué)檢查確診，無放化療禁忌，放化療前半年內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療。其中132 例伴有骨轉(zhuǎn)移患者(乳腺癌68例，肺癌52例，其他癌癥12例)設(shè)為骨轉(zhuǎn)移組，126例無骨轉(zhuǎn)移患者設(shè)為對(duì)照組。兩組在年齡、性別、ECOG 評(píng)分、病理類型、是否行同步放化療等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)綿陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬知情同意。

表1 骨轉(zhuǎn)移組與對(duì)照組臨床資料比較 [n(%)]

1.2 方法化療方案：化療方案包括鉑類聯(lián)合紫杉類、包含蒽環(huán)類的雙藥續(xù)貫紫杉類方案、吉西他濱聯(lián)合鉑類的雙藥方案、培美曲塞聯(lián)合鉑類的雙藥方案及其他含鉑雙藥化療方案等，每21天為一周期，大部分患者完成4～6周期化療。放射治療：使用醫(yī)科達(dá)直線加速器，采用三維適形、調(diào)強(qiáng)以及圖像引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，原發(fā)病灶的放療根據(jù)RTOG單病種放射治療指南及正常器官劑量限制制定放療計(jì)劃。其中肺癌放療劑量60 Gy/30 f；乳腺癌放療劑量50 Gy/25 f；食管癌放療劑量50 Gy/25 f；1例晚期胃癌的放療劑量60 Gy/30 f；腦轉(zhuǎn)移全腦姑息性放療及骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療劑量30 Gy/10 f。每一周期化療前1周內(nèi)及化療結(jié)束后2周內(nèi)查外周血常規(guī)，以判定血液學(xué)不良反應(yīng)，著重觀察骨髓抑制程度、骨髓抑制最低點(diǎn)的發(fā)生時(shí)間[8]。骨髓抑制包括白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少，并嚴(yán)格根據(jù)WHO化療不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)應(yīng)用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組同步放化療骨髓抑制情況同步放化療病例，骨轉(zhuǎn)移組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 骨轉(zhuǎn)移組與對(duì)照組同步放化療患者骨髓抑制情況比較 [n(%)]

2.2 兩組單純化療骨髓抑制情況單純化療病例，骨轉(zhuǎn)移組與對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，見表3。

表3 骨轉(zhuǎn)移組與對(duì)照組單純化療患者骨髓抑制比較[n(%)]

2.3 不同骨轉(zhuǎn)移放療部位者骨髓抑制發(fā)生情況比較所有患者中，癥狀性骨轉(zhuǎn)移部位多發(fā)生于脊柱、骨盆、肩胛骨、長(zhǎng)骨及胸骨。本試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)接受骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療患者共62例，其中36例骨轉(zhuǎn)移≥3處，為多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，接受骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療后，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移放療病例Ⅲ～I(xiàn)V度骨髓抑制發(fā)生率19.2%(5/26)，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病例為80.6%(29/36)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.925，P<0.001)。見表4。

表4 不同骨轉(zhuǎn)移放療部位患者Ⅲ～I(xiàn)V度骨髓抑制發(fā)生率的比較

2.4 骨轉(zhuǎn)移組肺癌與乳腺癌病例單純化療骨髓抑制情況比較骨轉(zhuǎn)移組中肺癌患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為68.97%(20/29)，明顯高于乳腺癌患者51.35%(19/37)(P<0.05)，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白細(xì)胞減少 (P<0.001)及粒細(xì)胞減少 (P<0.001)為主。血小板減少及血紅蛋白下降兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 骨轉(zhuǎn)移組中肺癌與乳腺癌病例單純化療后骨髓抑制比較 [n(%)]

2.5 骨轉(zhuǎn)移組肺癌與乳腺癌病例同步放化療骨髓抑制情況比較骨轉(zhuǎn)移組肺癌患者同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情況明顯高于乳腺癌患者， (P<0.05)，見表6。

表6 骨轉(zhuǎn)移組中肺癌與乳腺癌病例同步放化療后骨髓抑制比較 [n(%)]

3 討論

本研究回顧性分析了本院過去四年內(nèi)收治的258例惡性腫瘤綜合治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，其中以肺癌和乳腺癌患者居多。結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移組患者在進(jìn)行同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制情況明顯高于對(duì)照組，說明骨轉(zhuǎn)移對(duì)腫瘤患者放化療后骨髓骨髓抑制明顯，其中主要以白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少為主。血紅蛋白下降兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)我們對(duì)骨轉(zhuǎn)移姑息性止痛放療病例進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)照射部位越多，III～I(xiàn)V度骨髓抑制發(fā)生率越高。

本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者接受單純化療后發(fā)生III～I(xiàn)V度骨髓抑制的概率普遍高于乳腺癌患者，其中主要的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制表象以白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞減少為主，血小板減少及血紅蛋白下降兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且肺癌及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病例同步放化療后發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制概率均高，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

骨轉(zhuǎn)移常見于多種惡性腫瘤疾病中，例如肺癌、乳腺癌和前列腺癌等[9]。隨著對(duì)腫瘤學(xué)研究的深入，惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移研究報(bào)道也越來越多[10]。對(duì)于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移，研究認(rèn)為其對(duì)骨的破壞主要是腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境之間的相互作用，腫瘤細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性的激活而造成成骨細(xì)胞失活[11]。晚期惡性腫瘤病例治療策略主要以全身性治療為主，其中雙藥方案聯(lián)合化療仍是晚期惡性腫瘤全身性治療的主要指南推薦；在此基礎(chǔ)上根據(jù)基因檢測(cè)情況輔以靶向、免疫抗腫瘤為主的全身性治療[12]。本試驗(yàn)入組的肺癌和乳腺癌病例多為晚期病例，部分伴有骨轉(zhuǎn)移，特別是有嚴(yán)重骨痛或承重骨骨質(zhì)破壞的患者多在全身性治療的基礎(chǔ)上輔以局部姑息性止痛放療[13]。在對(duì)伴有骨轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行同步放化療的過程中，在化療方案選擇以及放化療的順序選擇上，骨轉(zhuǎn)移是否應(yīng)當(dāng)作為重要影響因素，并將其作為調(diào)整化療方案和放化療順序的重要考量因素，既往研究數(shù)據(jù)有限[14～17]。

本研究結(jié)果說明骨轉(zhuǎn)移對(duì)腫瘤患者放化療后骨髓功能有顯著影響，其中主要以白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少為主。亞組分析結(jié)果表明肺癌患者較乳腺癌患者化療后骨髓抑制情況更重，發(fā)生III～I(xiàn)V度骨髓抑制的概率普遍較高?？紤]到本研究所收集病例多為二三線治療后病例，骨髓造血功能已經(jīng)較差，造成這種病種間差異的可能原因猜測(cè)與所選擇化療方案或患者一般情況較差有關(guān)；其次不排除回顧性分析的偏倚或是因?yàn)楸狙芯繛閱沃行幕仡櫺匝芯?，統(tǒng)計(jì)例數(shù)較少所致。因此后續(xù)需要大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

本試驗(yàn)在有限范圍內(nèi)證明同步放化療對(duì)已有骨轉(zhuǎn)移的患者骨髓造血功能具有較大影響，嚴(yán)重骨髓抑制可能引起患者治療延期、中斷甚至終止，明顯影響患者預(yù)后。因此在臨床實(shí)際的治療過程中，應(yīng)有依據(jù)的差異化治療，對(duì)骨髓功能較差的患者應(yīng)該慎用同步放化療。綜上所述，多種實(shí)體惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行同步放化療后總體的骨髓抑制情況較無骨轉(zhuǎn)移患者嚴(yán)重。需要指出的是，放化療后骨髓抑制的影響因素很多，如乳腺癌患者內(nèi)分泌治療和更年期對(duì)骨質(zhì)骨量的影響等，在接下來研究中，應(yīng)考驗(yàn)多種因素的回歸分析。同時(shí)化療時(shí)應(yīng)將骨轉(zhuǎn)移作為方案選擇和劑量調(diào)整的依據(jù)之一，以減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，保證療效的基礎(chǔ)上提高患者生活質(zhì)量。