陳文強，李 俊，楊丁源，王 寓，邱明星,

(1.西南醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610072；3.成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，但約70%初診斷患者臨床分期是非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1～3]。臨床上，NMIBC多采用以手術(shù)為主的綜合治療，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)更是目前治療NMIBC臨床上最常用的手術(shù)方式，但術(shù)后出血常常令我們擔憂[4，5]。目前臨床上存在多種不同機制的止血藥物，多以靜脈給藥為主，但蛇毒類血凝酶的局部應(yīng)用在多個學科中取得滿意效果[6～8]。本研究探討TURBT術(shù)后局部加用蛇毒血凝酶的止血效果和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年6月至2020年12月四川省人民醫(yī)院泌尿外科接受TURBT治療的123例膀胱癌患者,其中女44例，男79例，年齡32～74 歲。入組標準：①腫瘤分期符合手術(shù)治療標準的NMIBC[9]；②患者術(shù)前凝血相關(guān)檢驗指標(血小板、凝血功能)均在正常值范圍內(nèi)。③患者術(shù)前檢查未見明顯手術(shù)禁忌證。④無嚴重基礎(chǔ)疾病。排除標準：①口服阿司匹林、華法林等抗凝藥患者。②存在病理性或生理性出血的患者。根據(jù)患者術(shù)后止血藥物使用方式的不同，分為局部組45例，靜脈組34例，聯(lián)合組44例；三組術(shù)前一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 三組一般資料比較

1.2 方法所有患者均在全身麻醉方式下行TURBT，術(shù)后均留置18Fr三腔硅膠導(dǎo)尿管。手術(shù)切除范圍包括所有視野可見的病變膀胱組織，切除深度至膀胱的淺肌層，然后將膀胱電切創(chuàng)面及其周圍組織1 cm處進行電凝止血。①局部組：術(shù)后開始以注射用矛頭蝮蛇血凝酶(商品名：巴曲亭，諾萊諾康藥業(yè)有限公司，國藥準字號：H20051840)6 U稀釋到250 ml生理鹽水中，每日兩次膀胱沖洗，其余時間予以單純等滲鹽水持續(xù)膀胱沖洗。②靜脈組：術(shù)后開始以注射用尖吻蝮蛇血凝酶(商品名：蘇靈,北京康辰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號：H20080633)2 U稀釋到100 ml生理鹽水中，每日一次靜脈滴注，共3天，并予以單純等滲生理鹽水持續(xù)膀胱沖洗。③聯(lián)合組：術(shù)后開始以注射用尖吻蝮蛇血凝酶 2 U稀釋到100 ml生理鹽水中，每日一次靜脈滴注，共3天。并在術(shù)后予以注射用矛頭蝮蛇血凝酶 6 U稀釋到250 ml生理鹽水中，每日兩次膀胱沖洗，其余時間予以單純等滲鹽水持續(xù)膀胱沖洗。

1.3 觀察項目術(shù)后凝血功能檢驗指標、尿液轉(zhuǎn)清時間、膀胱持續(xù)沖洗時間、尿管留置時間、膀胱痙攣癥狀評價、術(shù)后24 h下腹部視覺模擬疼痛評分、術(shù)后Hb下降值、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。膀胱痙攣癥狀評價[10]根據(jù)患者留置導(dǎo)尿管后出現(xiàn)的臨床癥狀進行評分，0～3分輕度，4～6分中度，7～9分為重度。

1.4 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，三組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組術(shù)后凝血功能比較三組術(shù)后凝血酶原時間、凝血酶時間、活化部分凝血酶時間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，術(shù)后纖維蛋白原比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.053)。術(shù)后凝血酶原時間比較，局部組>聯(lián)合組>靜脈組；凝血酶時間比較，局部組>靜脈組>聯(lián)合組；活化部分凝血酶時間比較，聯(lián)合組>局部組>靜脈組。見表2。

表2 三組術(shù)后凝血功能指標比較

2.2 三組止血效果比較聯(lián)合組帶尿管時間、術(shù)后膀胱沖洗時間、術(shù)后Hb下降值均短于靜脈組和局部組(P<0.05)，靜脈組與局部組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組術(shù)后尿液轉(zhuǎn)清時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.628)。見表3。

表3 三組術(shù)后止血效果比較

2.3 三組術(shù)后24小時下腹部疼痛、膀胱痙攣癥狀評分三組術(shù)后24小時下腹部視覺模擬疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.134)；膀胱痙攣癥狀評分比較聯(lián)合組<靜脈組<局部組(P<0.001)，見表4。

表4 三組術(shù)后24小時下腹部疼痛、膀胱痙攣癥狀評分比較 (分)

2.4 三組術(shù)后并發(fā)癥比較三組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組術(shù)后并發(fā)癥比較 [n(%)]

3 討論

目前臨床上NMIBC多采用以TURBT 手術(shù)治療為主的綜合治療[11～13]。因為TURBT的術(shù)中止血主要依靠電凝止血，但是術(shù)后多種原因引起患者腹內(nèi)壓增加，使焦痂破裂、脫落，因此出血是TURBT術(shù)后比較常見的并發(fā)癥，且多在術(shù)后24h內(nèi)發(fā)生[14]。術(shù)后出血可使患者治療時間延長、痛苦增加甚至需要再次手術(shù)對創(chuàng)面進行止血，因此如何減少TURBT術(shù)后創(chuàng)面出血，提高手術(shù)安全性是臨床醫(yī)生比較重視的一個問題 。尖吻蝮蛇血凝酶和矛頭蝮蛇血凝酶是臨床上常用的止血藥物，可以達到較好臨床止血效果，同時具有較好的臨床安全性[15，16]。臨床上尖吻蝮蛇血凝酶僅能通過靜脈給藥，而矛頭蝮蛇血凝酶給藥方式多樣，可以局部應(yīng)用[17，18]。TURBT術(shù)后患者膀胱創(chuàng)面的微小血管損傷在止血過程中常難以發(fā)現(xiàn)，可以通過尿管直接注入矛頭蝮蛇血凝酶，使血凝酶與出血的微小血管直接接觸，從而達到更直接及有效的藥物作用。

本研究回顧了123例患者臨床資料，結(jié)果表明TURBT術(shù)后聯(lián)合組的血紅蛋白下降值、尿管留置時間及膀胱沖洗時間最低，與局部組和靜脈組相比，具有統(tǒng)計學意義差異。但在本研究中聯(lián)合組患者平均尿液轉(zhuǎn)清時間雖然最短，但與另兩組相比較，未見明顯統(tǒng)計學差異，分析原因可能是，第一尿液轉(zhuǎn)清時間主要通過病歷信息收集得到，與真實值可能存在偏差，第二樣本量較小，后期通過擴大樣本量及設(shè)計臨床隨機對照研究，可能得到陽性結(jié)果。一項關(guān)于經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后蛇毒凝血酶使用途徑的臨床研究表明局部及全身使用均能取得較好的臨床效果，且局部使用效果更佳[19]。在術(shù)后患者自主癥狀的觀察中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組膀胱痙攣癥狀最輕，在關(guān)于膀胱腫瘤術(shù)后膀胱痙攣的危險因素的影響分析中，表明膀胱出血及尿管刺激均是術(shù)后膀胱痙攣的獨立危險因素[10]。因此，在本研究中聯(lián)合組膀胱痙攣癥狀最輕，是因為通過局部加用蛇毒血凝酶，減少了術(shù)后出血及帶管時間。TURBT術(shù)后局部加用蛇毒血凝酶能夠降低患者術(shù)后出血風險，從而使患者尿管留置時間縮短，減輕患者術(shù)后不適感，同時該方案也能減少患者住院時間及住院費用，符合目前外科術(shù)后快速康復(fù)理念。

雖然本研究三組患者術(shù)后凝血功能存在差異，但患者術(shù)后凝血功能的改變均在臨床可接受范圍內(nèi)，不需要其他藥物進行干預(yù)。目前蛇毒血凝酶對于凝血功能的影響已有相關(guān)的報道，一些研究報道蛇毒血凝酶不會加重患者的促凝狀態(tài)，而且隨著濃度的增加，造成纖維蛋白原消耗，血液凝固能力表現(xiàn)出降低的趨勢，甚至發(fā)生術(shù)后出血，分析可能與藥物劑量、使用時間不當及患者術(shù)前的纖維蛋白原水平有關(guān)[20～23]。在本研究中，三組之間患者術(shù)后纖維蛋白原水平差異無統(tǒng)計學意義，說明局部加用蛇毒血凝酶并沒有發(fā)現(xiàn)增加患者低纖維蛋白原風險，分析原因可能為局部使用蛇毒血凝酶作用于創(chuàng)面微小破損血管，對于全身凝血功能影響較小。結(jié)合本研究結(jié)果及相關(guān)文獻報道，在蛇毒凝血酶使用過程中要避免過量及過長時間的使用，同時檢測凝血功能，避免發(fā)生低纖維蛋白血癥，甚至出血，同時對于術(shù)前低纖維蛋白原血癥患者術(shù)后要謹慎使用蛇毒血凝酶。

綜上，在TURBT術(shù)后，在靜脈應(yīng)用蛇毒血凝酶的基礎(chǔ)上局部加用蛇毒血凝酶較單一途徑使用蛇毒血凝酶能夠提高止血效果，減輕患者術(shù)后不適反應(yīng)，同時不增加術(shù)后并發(fā)癥，所以TURBT術(shù)后靜脈應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶止血的同時局部加用矛頭蝮蛇血凝酶止血值得臨床應(yīng)用，但本研究作為一項回顧性研究，研究中可能存在一些偏倚因素，同時本研究為單中心研究，僅代表本研究中心的治療效果，后續(xù)研究將會設(shè)計隨機對照研究及多中心研究進一步探討TURBT局部加用蛇毒血凝酶的有效性及安全性。