覃鳳飛 郭東霖 邱漢波 凌慧 李洲強(qiáng) 侯恩存

摘要 目的：對柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥的情況進(jìn)行Meta分析，以期了解柴胡加龍骨牡蠣湯的臨床療效及安全性等。方法：收集已公開發(fā)表的有關(guān)柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用RevMan5.3對符合條件的研究進(jìn)行Meta分析，評價柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥的臨床療效及安全性。結(jié)果：符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)共15篇，總樣本量1 568例。觀察組與對照組比較，漢密頓抑郁量表（HAMD）評分減低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-5.11，95%CI為-7.39～-2.83，P<0.000 01）;不良反應(yīng)的發(fā)生更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.21，95%CI為0.11～0.41，P<0.000 01）;總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.14，95%CI為1.07～1.22，P=0.000 1）;生命質(zhì)量評分提高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.21，95%CI為0.11～0.41，P<0.000 01）。結(jié)論：柴胡加龍骨牡蠣湯具有顯著的抗腫瘤相關(guān)抑抑郁癥作用，及相比傳統(tǒng)抗抑郁西藥有其獨(dú)特的優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞 柴胡加龍骨牡蠣湯;惡性腫瘤;癌;抑郁癥;Meta分析;漢密爾頓抑郁量表評分;總有效率;不良反應(yīng);生命質(zhì)量

Meta-analysis of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the Treatment of Tumor-related Depression

QIN Fengfei，GUO Donglin，QIU Hanbo，LING Hui，LI Zhouqiang，HOU Encun

（Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，China）

Abstract Objective：To conduct a meta-analysis on the treatment of tumor-related depression with Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction，in order to understand the clinical efficacy and safety of such treatment.Methods：Published randomized controlled clinical trials（RCTs）of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression were collected，and the eligible studies were meta-analyzed with RevMan5.3 to evaluate the clinical efficacy and safety of Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction in the treatment of tumor-related depression.Results：A total of 15 studies met eligibility criteria and was included，with a total sample size of 1 568.Compared with the control group，the reduction of HAMD score in the experimental group was more significantly lower，and the difference was statistically significant [MD=-5.11，95%CI（-7.39 to -2.83），P<0.000 01].Adverse reactions were less frequent and the difference was statistically significant [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].The total effective rate was higher and the difference was statistically significant [RR=1.14，95%CI（1.07 to 1.22），P=0.000 1].The improvement in quality of life score was even more significant，with a statistically significant difference [RR=0.21，95%CI（0.11 to 0.41），P<0.000 01].Conclusion：Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction has significant effects on tumor-related depression and has its unique advantages compared with western anti-depression drugs.

Keywords Radix Bupleuri plus Longgu Muli Decoction; Malignant neoplasm; Cancer; Depression; Meta-analysis; Hamilton Depression Scale score; Total effective rate; Adverse reactions; Quality of life

中圖分類號：R289.5;R73文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.016

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康和社會發(fā)展的全球性公共衛(wèi)生問題之一，由此引發(fā)的腫瘤相關(guān)抑郁癥發(fā)病率呈上升趨勢。抑郁癥是腫瘤患者的常見并發(fā)癥。據(jù)報道，癌癥患者抑郁的發(fā)生率高達(dá)50%[1]，腫瘤相關(guān)性抑郁癥是由不受控制的情緒引起的病理反應(yīng)，是指由于情緒低落、無處發(fā)泄情緒等原因引起的腫瘤患者抑郁癥。癥狀表現(xiàn)主要為情緒低落、興趣減退、精力不足、體力缺乏、悲觀傷感、自罪觀念與自殺傾向等。抑郁狀態(tài)是腫瘤患者常見的心理困擾形式，不僅對患者的治療有負(fù)面影響，對患者家屬也造成了嚴(yán)重困擾[2]，高度抑郁的腫瘤患者其死亡率比非抑郁者高出一倍[3]。腫瘤相關(guān)抑郁癥給患者及其家庭帶來巨大心身痛苦，隨著腫瘤相關(guān)抑郁癥的發(fā)病率不斷上升，腫瘤相關(guān)抑郁癥患者人數(shù)不斷增加，中醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會模式轉(zhuǎn)變，加強(qiáng)對腫瘤抑郁癥的重視與防治至關(guān)重要[4]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及患者的生命質(zhì)量深受抑郁狀態(tài)的影響。目前腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)的治療仍以抗抑郁藥為主，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIRs）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑等，雖然療效尚可，但存在停藥后復(fù)發(fā)、口干、頭暈等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者不能長期耐受[5]。故在腫瘤相關(guān)抑郁癥的治療中，中醫(yī)藥成為日益關(guān)注的焦點(diǎn)。在諸多研究中發(fā)現(xiàn)柴胡加龍骨牡蠣湯在治療腫瘤相關(guān)抑郁癥中療效確切，不良反應(yīng)的發(fā)生較常規(guī)西藥少。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）、Cochrane Library及PubMed等數(shù)據(jù)庫。檢索文獻(xiàn)的起止時間為2010年02月01日至2020年02月01日。以“柴胡加龍骨牡蠣湯”“癌癥”“惡性腫瘤”“抑郁癥”“抑郁狀態(tài)”等為中文檢索詞，以“Chai hu jia long gu mu li tang”“cancer”“tumor”“Depress*”“Depressive”等為英文檢索詞。檢索方式：主題詞結(jié)合自由詞，以AND、OR、NOT連接，檢索范圍包括主題、篇名、關(guān)鍵詞等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Control Trials，RCTs），分為觀察組和對照組。

1.2.2 研究對象 病例均符合因癌癥（惡性腫瘤）所致抑郁癥（抑郁狀態(tài)）病理診斷患者，觀察組使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療。

1.2.3 干預(yù)措施 觀察組采用柴胡加龍骨牡蠣湯治療或柴胡加龍骨牡蠣湯合用對照組同時存在治療方法;對照組為非柴胡加龍骨牡蠣湯方法治療。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)及Jadad評分對納入文章進(jìn)行質(zhì)量評分，詳見結(jié)果。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）綜述、專家經(jīng)驗(yàn)、機(jī)制闡述等基礎(chǔ)研究;2）動物試驗(yàn)、藥理學(xué)或藥代動力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究;3）無主要結(jié)局指標(biāo)或無法提取數(shù)據(jù)者;4）無隨機(jī)對照者或?qū)φ战M包含柴胡加龍骨牡蠣湯治療方法。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)中病例診斷均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[6]。

1.5 資料提取

提取納入文獻(xiàn)的主要數(shù)據(jù)信息，包括發(fā)表年份、作者、隨機(jī)方法、盲法、觀察組與對照組的干預(yù)措施及療程等，采取雙人核查錄入，當(dāng)意見不一時征求第三方意見方式解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用危險比（Risk Ratio，RR），連續(xù)變量采用均方差（Mean Difference，MD）表示效應(yīng)值，二者均以效應(yīng)值及95%置信區(qū)間（CI）表示。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析各研究的異質(zhì)性，當(dāng)P>0.1，或I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行;當(dāng)P<0.1或I2>50%時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初檢索鑒定出64篇文獻(xiàn)。經(jīng)按納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入15篇文章進(jìn)行研究。文章篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究表

2.2.1 納入研究Jadad評分和一般情況 最終納入15篇文獻(xiàn)Jadad評分結(jié)果見表1。一般情況見表2。

2.2.2 納入文獻(xiàn)Cochrane評分 所納入15篇文獻(xiàn)隨機(jī)分配方法中11篇評估為低風(fēng)險，3篇評估為未知風(fēng)險，1篇評估為高風(fēng)險;分配方案隱藏中14篇評估為未知風(fēng)險，1篇評估為高風(fēng)險;盲法中全部15篇文獻(xiàn)評估為未知風(fēng)險;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性及選擇性報告研究結(jié)果全部15篇文獻(xiàn)均為低風(fēng)險;其他風(fēng)險全部15篇文獻(xiàn)均評估為未知風(fēng)險。見圖2～3。

2.3 各結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.3.1 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分 10篇文獻(xiàn)報道了臨床HAMD評分，各項(xiàng)研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（I2=95%，P<0.000 01），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組對比對照組HAMD評分降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-5.11，95%CI為-7.39～-2.83，P<0.000 01），亞組（氰酞氟苯胺）（I2=0%，P=0.51），MD=-7.71，95%CI為-8.38～-6.59，P<0.000 01。見圖4～5。

2.3.2 不良反應(yīng) 最終納入文獻(xiàn)中共有9篇文獻(xiàn)報道了臨床不良反應(yīng)，文中9項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（I2=62%，P=0.010），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組對比對照組，不良反應(yīng)發(fā)生事件更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.21，95%CI為0.11，0.41，P<0.000 01）。見圖6。

2.3.3 總有效率 最終納入文獻(xiàn)中共有13篇文獻(xiàn)報道了臨床有效率，13項(xiàng)研究結(jié)果間異質(zhì)性較大（I2=56%，P=0.008），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.14，95%CI為1.07～1.22，P=0.000 1）。見圖7。

2.3.4 生命質(zhì)量評分 4篇文章報道了臨床生命質(zhì)量評分，各項(xiàng)研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性?。↖2=0%，P=0.46），使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示觀察組對比對照組生命質(zhì)量增加更明顯，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=10.97，95%CI為8.73～13.20，P<0.000 01）。見圖8。

3 討論

HAMD評分情況，根據(jù)森林圖結(jié)果顯示總體異質(zhì)性較高，觀察組對比對照組HAMD評分下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究中使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥其HAMD評分較對照組效果更佳。為探究異質(zhì)性較高原因，遂利用RevMan5.3軟件行亞組分析，原則根據(jù)對照組中是否使用鹽酸氰酞氟苯胺治療亞組，亞組I2值為0%，剩余研究I2值較大（96%），因剩余研究對照組中干預(yù)因素較多，同時，于HAMD漏斗圖可見觀察指標(biāo)分布于中線兩側(cè)，其對稱性欠佳，故考慮對照組的多種治療方案可能為異質(zhì)性的來源。

不良反應(yīng)情況，根據(jù)森林圖結(jié)果顯示總體異質(zhì)性較大，使用單項(xiàng)去除法行敏感性分析，將“王建華2016”剔除后I2=0%，推測異質(zhì)性來源于此篇文獻(xiàn)，查閱文獻(xiàn)后對比本研究其余文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)“王建華2016”納入病例數(shù)明顯較多，考慮異質(zhì)性由此產(chǎn)生。不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果提示使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥發(fā)生不良反應(yīng)較對照組更少，具有積極意義。

總有效率情況，根據(jù)森林圖結(jié)果顯示總體異質(zhì)性較大，行敏感性分析發(fā)現(xiàn)去除“田同德2012”后I2值變化較大，由56%下降至29%，異質(zhì)性變化明顯，在此研究中，對照組與觀察組有效率均較高，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮異質(zhì)性由此產(chǎn)生。而Meta分析結(jié)果提示使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥總體有效率中觀察組較對照組高，效果較好。

生命質(zhì)量評分情況，根據(jù)森林圖結(jié)果顯示總體異質(zhì)性較低，觀察組對比對照組生命質(zhì)量評分提高更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即本研究使用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥其生命質(zhì)量評分較對照組效果更佳。

目前單純采用西醫(yī)治療腫瘤相關(guān)抑郁癥雖有一定的療效，但仍然存在的弊端明顯：不良反應(yīng)大、起效時間慢、治療時間長等。惡性腫瘤相關(guān)性抑郁在中醫(yī)學(xué)界尚無有與其相對應(yīng)的病名，中醫(yī)將其歸類于“郁證”范疇，中醫(yī)學(xué)中的“郁”最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其含義為五運(yùn)之氣郁。漢代張仲景《金匱要略》最早記載了屬于郁證的臟躁及梅核氣2種證候?！端貑枴ちo(jì)大論》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁，屬五氣之郁，后世合稱五郁。元代醫(yī)家朱震亨在《丹溪心法·六郁》中認(rèn)為“氣血沖和，萬病莫生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，將郁證分為氣郁、血郁、濕郁、熱郁、痰郁、食郁，總稱六郁，并創(chuàng)立了越鞠丸和六郁湯加以治療?！毒霸廊珪び糇C》指出郁證“因病而郁”和“因郁而病”的不同，使本病的概念更加明確。清代葉天士認(rèn)識到郁證之初在氣分，久延及于血分[22]。中醫(yī)認(rèn)為郁證的發(fā)生，多與郁怒、思慮、悲哀、憂愁等七情之所傷相關(guān)，導(dǎo)致肝失疏泄、脾失健運(yùn)、心神失常、臟腑陰陽氣血失調(diào)，故發(fā)病[23]。中醫(yī)藥在治療惡性腫瘤相關(guān)性抑郁癥上，遵從整體觀念及辨證論治，多以疏肝解郁、消痰化積、健脾益腎等法為主，可較好減輕患者抑郁情緒，提高生命質(zhì)量，降低腫瘤患者的病死率，療效明顯[22]。柴胡加龍骨牡蠣湯源自《傷寒論》方藥組成：柴胡、桂枝、龍骨、牡蠣、黃芩、生姜、人參、桂枝、鉛丹各一兩半，半夏二合半，大黃二兩，大棗六枚。有和解少陽、通陽瀉熱、重鎮(zhèn)安神作用、明顯的抗抑郁作用[24]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可激活腦垂體內(nèi)MEK/ERK信號通路，從而提高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素等及海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平，還可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能從而起到抗抑郁的作用[25-27]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明柴胡通過影響雌二醇的反應(yīng)、對鈷離子的反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡過程的正調(diào)控、無配體的外源性凋亡信號通路及RNA聚合酶Ⅱ啟動子的轉(zhuǎn)錄起始等生物學(xué)過程及參與腺苷酸環(huán)化酶抑制G蛋白偶聯(lián)乙酰膽堿受體信號、磷脂酶C激活G蛋白偶聯(lián)乙酰膽堿受體信號蛋白、膽堿能突觸傳遞和G蛋白偶聯(lián)乙酰膽堿受體信號通路等生物過程發(fā)揮抗抑郁作用[28-29]。其中，柴胡皂苷B1、B2可能具有抗抑郁作用，可通過影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子和信使RNA（mRNA）的受體[30]，增加海馬磷酸化微管相關(guān)蛋白-2蛋白和mRNA表達(dá)水平[31]而發(fā)揮抗抑郁作用。黃芩的主要成分為總黃酮，總黃酮中4類黃酮成分（包括黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素和漢黃芩苷）均具有的抗抑郁作用，其中以黃芩苷的抗抑郁活性最強(qiáng)[32]。抑郁癥患常伴睡眠障礙，有研究報道對于失眠的抑郁癥患者的治療加入龍骨、牡蠣，可明顯改善患者睡眠質(zhì)量，另外加入磁石可有效地改善患者心悸、心神不安等不適癥狀，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜安神作用的同時，協(xié)助抗抑郁。實(shí)驗(yàn)證明龍骨水煎液能夠延長自由活動大鼠的總睡眠時間或是縮短戊巴比妥小鼠入睡時間并延長睡眠時間，具有鎮(zhèn)靜安神作用[33]。本研究此背景下，采用Meta分析探討目前臨床柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥的治療效果及安全性，以期對臨床理法方藥進(jìn)行指導(dǎo)，為臨床使用中醫(yī)療法治療腫瘤相關(guān)抑郁癥提供參考，結(jié)果顯示觀察組在HAMD評分、不良反應(yīng)、總有效率更及生命質(zhì)量評分等觀察指標(biāo)上均優(yōu)于對照組，結(jié)果客觀真實(shí)，可作為臨床應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯治療腫瘤相關(guān)抑郁癥提供一定指導(dǎo)性作用。然由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量和樣本量均相對偏少，可導(dǎo)致Meta分析的最終結(jié)果產(chǎn)生偏差，致結(jié)論的可靠性減低。因此，要獲得更真實(shí)客觀、可信度更高的臨床研究數(shù)據(jù)仍需更大樣本量、多中心的臨床隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，使中醫(yī)藥的治療從個例走向群體，同時重視Meta分析的相關(guān)方法學(xué)研究，才能進(jìn)一步推動中醫(yī)藥的循證醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代化研究的發(fā)展[34]。

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（2020-04-23收稿 本文編輯：楊覺雄）