姚嘉良 從恩朝 李鶴 田建輝

摘要 婦科惡性腫瘤嚴重威脅女性生命健康，其發(fā)生發(fā)展與抑郁、焦慮等精神心理問題密切相關，共同導致機體神經-內分泌-免疫系統(tǒng)失衡，從而影響整體防治效率?；诮浀淅碚摵团R床證據，提出精神心理障礙導致的“神”失調在婦科惡性腫瘤發(fā)病和治療中均起關鍵作用，急需構建形神并調的婦科惡性腫瘤防治體系以提高防治效果。

關鍵詞 婦科癌癥;腫瘤;抑郁;焦慮;精神疾病;神經內分泌免疫網絡;調神;中醫(yī)

Overview of Prevention and Treatment of Gynecological Cancer by Adjusting Phusiological and Psychological Function

YAO Jialiang1，2，CONG Enchao3，LI He4，TIAN Jianhui1，2

（1 Department of Oncology，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China; 2 Oncology Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai Research Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China; 3 Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200000，China; 4 Department of Traditional Chinese Medicine，Renji Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China）

Abstract Gynecological cancer seriously threaten women′s health.The occurrence and deterioration of malignant tumors are closely related to psychological problems such as depression and anxiety.They jointly lead to the imbalance of the nervous-endocrine-immune system，which affects the overall prevention and treatment effect.Based on classical theory and clinical evidence，this paper proposes that mental diseases，leading to the imbalance of spirit，play a key role in the occurrence and treatment of gynecological malignancies，and advocate the establishment of a physiological and psychological treatment system of gynecological malignancies to improve the prevention and treatment efficiency.

Keywords Gynecological malignancies; Cancer; Depression; Anxiety; Mental illness; Neuro-endocrine-immune network; Adjusting spirit; Traditional Chinese medicine

中圖分類號：R242;R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.03.025

近20年來，由于早期診斷和綜合防治措施的快速發(fā)展，我國婦科惡性腫瘤呈現發(fā)病率和生存率共同上升的特點，對防治工作提出了新的挑戰(zhàn)[1]。婦科癌癥患者的精神心理問題是罹患腫瘤前后機體不適導致的精神心理及情緒變化，可以引起神經內分泌免疫系統(tǒng)紊亂，導致體內神經遞質、內分泌激素失衡及免疫功能下降，是影響臨床療效的關鍵因素，屬于中醫(yī)學“神”的功能失調范疇。中醫(yī)學認為，“形與神俱”為養(yǎng)生療病的總則，神為形之主，形神失調和形神分離是疾病發(fā)生發(fā)展和死亡的內在基礎。對人之“神”的積極調護，是提高婦科惡性腫瘤防治效率的重要途徑。我們在國醫(yī)大師劉嘉湘“扶正治癌”學術思想指導下，從調神扶正的角度，挖掘中醫(yī)藥在防治婦科腫瘤中的價值，以期建立“形神并調”的婦科癌癥防治體系。

1 我國婦科惡性腫瘤呈現發(fā)病率和生存率共同上升的特點

婦科癌癥常指女性生殖器官惡性腫瘤，即宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌。每年全國新發(fā)癌癥病例中女性約177.8萬例，死亡約85.8萬例[2]。在我國女性發(fā)病前十位的癌癥中，乳腺癌的發(fā)病率長期穩(wěn)居首位，約占女性癌癥的30%，而宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌則分居第7、9、10位，每年約有61萬的新發(fā)婦科癌癥患者，約占女性癌癥發(fā)病總人數的40%[1，3-4]。另外，婦科癌癥患者的5年生存率隨著診療技術的發(fā)展而普遍有所提高，其中卵巢癌38.9%、宮頸癌45.4%、子宮內膜癌55.1%、乳腺癌73.0%[4-5]，而其中乳腺癌的發(fā)病率每年均略有增加，但其死亡率從1989年至2017年下降了近40%[6]，確診癌癥的生存患者群體不斷擴大，但其精神心理問題成為影響生命質量的重要因素。

2 精神心理異常在婦科腫瘤發(fā)病和防治中的作用被忽視

2.1 婦科腫瘤患者易患精神心理異常 女性從青春期開始，重度抑郁、焦慮癥的患病率是其他人的2～3倍，尤其是更年期女性作為抑郁率發(fā)病高峰之一，由于性腺類固醇激素的變化，罹患精神心理疾病的風險更高[7]。調查發(fā)現，20%～52%的癌癥生存者表現出明顯的心理困擾，患有焦慮和抑郁癥的可能性是普通人的2倍[8]，其中乳腺癌患者中合并焦慮、抑郁疾病的發(fā)病率約為48.6%、15%，并且長期生存的婦科癌癥患者患有抑郁癥、焦慮癥的發(fā)病率更高，此外相當一部分腫瘤患者在確診前即患有一定程度的心理或精神疾病[9]。

2.2 婦科腫瘤患者的精神心理治療不足 臨床上尚未充分認識到婦科癌癥患者精神心理問題的嚴重性，篩查和治療仍相對不足，影響患者治療的依從性及生存期，并且精神心理嚴重異常的患者自殺風險較高[10]。癌癥患者中嚴重抑郁癥的患病率估計超過2%，但是其中73%的患者沒有得到有效的精神治療，僅有5%的患者得到過專業(yè)的精神心理治療[11]。此外，2/3的Investigational新藥申請網絡與癌癥臨床試驗排除了患有精神疾病的人，而合并有嚴重精神疾?。⊿evere Mental Illness，SMI）的乳腺癌患者，特別是雙相情感障礙和精神分裂癥，其死亡率比沒有精神疾病的成年人高2～4倍[12]。

2.3 婦科癌臨床防治現狀——重形輕神的臨床診療體系 婦科惡性腫瘤的治療主要包括手術切除病灶、輔助放化療治療以及靶向免疫治療等[1]?，F有的臨床指南及路徑囿于消除實體腫瘤之“形”，而常忽略患癌之人的精神心理等“神”的問題;并且婦科癌癥患者由于放化療治療的不良反應以及根治術后乳房、卵巢、子宮等女性性征器官及生殖功能的缺失，更易合并焦慮、抑郁等心理障礙，加之患者對于“癌癥”“精神心理問題”等名詞的避諱心理，許多患者不愿向醫(yī)生透露其心理問題并拒絕專業(yè)的心理治療[13]。

3 心理-神經-內分泌免疫系統(tǒng)紊亂與婦科腫瘤的作用機制

心理情志因素在婦科癌癥的病程中占重要地位，不良心理應激會加速腫瘤病情的進展，而腫瘤的診療又易引發(fā)各種負性情緒。婦科癌癥作為一種精神心理應激常會引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸及下丘腦-垂體-性腺軸的失衡，導致腎上腺激素和皮質類固醇的分泌失常[14]，5-羥色胺分泌紊亂，從而導致大腦情緒中樞功能失常，降低機體的免疫調節(jié)能力[15]，從而影響腫瘤的療效。研究發(fā)現，青春期及更年期急速波動的雌激素易引起心境的起伏，如雌激素的迅速下降會引起抑郁、焦慮等情緒，而臨床上婦科癌癥的相關內分泌治療同樣會影響機體的雌激素、孕激素等性激素變化[16]。

不良心理應激可以影響對程序性死亡細胞的抑制，升高腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）等炎癥介質水平，降低T細胞、NK細胞的免疫活性，導致腫瘤細胞的免疫逃逸及突變腫瘤細胞的增殖風險。研究發(fā)現，在抑郁癥和癌癥之間存在著沿吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）途徑分解代謝色氨酸的生物聯系[17]，腫瘤微環(huán)境中IDO活性的增加與腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視有關，而IDO活性增加又會導致5-HT系統(tǒng)功能低下從而引發(fā)抑郁癥[18]。而患有創(chuàng)傷后應激障礙（Post Traumatic Stress Disorder，PTSD）癥狀的女性罹患卵巢癌的風險比普通人高1倍，并且患病后腫瘤易發(fā)展為高度侵襲性病理類型[19]。宮頸癌細胞中過表達的IDO-1可抑制T淋巴細胞的增殖及免疫活性，從而增加腫瘤細胞的侵襲性[20]。

4 “神”失調是婦科腫瘤發(fā)病的重要基礎

中醫(yī)學認為，神與形俱是成人的必備條件。女性以血為本，以肝為用，肝與情緒失調關系密切，故女性更容易出現神失調的問題。如《靈樞·天年》曰：“血氣已和，營衛(wèi)已通，五臟已成，神氣舍心，魂魄畢具，乃成為人?！辈娬{“失神者死，得神者生”。現代醫(yī)學的“生物-心理-社會”醫(yī)療模式與中醫(yī)學的“形神并調”有異曲同工之處，二者的本質皆為圍繞“神”開展的研究人體外在生理病理活動及內在精神心理活動的系統(tǒng)醫(yī)學。

根據中醫(yī)學理論可將婦科癌癥歸為“乳巖”“癓瘕”“積聚”“帶下病”“石瘕”等范疇。癥瘕積聚多責之情志內擾，氣滯血瘀，癌毒積聚?！鹅`樞·百病始生》中言：“若內傷于憂怒，則氣上逆……凝血蘊裹而不散……著而不去，而積皆成矣?！鼻橹緝葌绊憴C體氣機失調，日久神機失用，氣滯血瘀凝結臟腑經絡發(fā)為癌毒?！督饏T要略·婦人雜病篇》言：“婦人之病，因虛、積冷、結氣，為諸經水斷絕……血寒積結胞門?！眿D科癌病及乳腺、卵巢、子宮內膜等器官，主要受下丘腦-垂體-性腺軸的調控，同時主要受情志因素的影響，如《婦科玉尺》云：“婦人積聚之病皆血之所為，蓋婦人多郁怒……多憂思?！背浞肿C實了婦科腫瘤中“神”失調的普遍性。

5 “神不使”影響婦科惡性腫瘤治療的療效

《素問·湯液醪醴論》中明言：“帝曰：形弊血盡而功不立者何？岐伯曰：神不使也?！睏钌仙圃凇饵S帝內經太素》中云：“人之神明有守，以營于身，即為有使也?！敝嗅t(yī)學重視形神統(tǒng)一，形為神之使，神為形之主，人體形體官竅的功能狀態(tài)與其精神心理狀態(tài)密切相關。神機失用，則周身氣血津液運行失常，或為有形實邪阻塞經隧，或為虧虛不足機體失養(yǎng)，最終發(fā)為痰凝、血瘀、毒聚互結之癌變[21]。《金匱要略》中載：“若五臟元真通暢，人即安和。”機體的“通”態(tài)是實現天人相應、形與神俱的前提[22]，神不使影響機體的通態(tài)從而導致癌毒積聚，使婦科腫瘤轉移和進展。婦科癌癥的發(fā)病器官，乳腺、卵巢、宮頸、子宮內膜作為機體的官竅均通過不同渠道與其他臟腑或外界保持通暢，當癌毒累積導致竅閉臟腑失通時，機體神通失達，從而導致腫瘤病情進展，諸如局部浸潤轉移，經血或淋巴等的遠處轉移，皆為神機失通而癌毒另行通路。

現代醫(yī)學研究發(fā)現，精神心理異常會影響婦科腫瘤患者的術后愈合、免疫功能、對治療的依從性等方面，從而影響防治療效、降低患者生命質量，最終導致轉移復發(fā)影響病情。研究發(fā)現，合并抑郁、焦慮等情緒障礙的婦科腫瘤患者NK細胞、T細胞分化抗原（CD8+）、白細胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子（TNF）顯著低于精神心理正常的腫瘤患者[23]。婦科癌癥作為嚴重威脅女性生命健康的事件屬于導致創(chuàng)傷后應激障礙的重要壓力源，可以導致焦慮、抑郁等負性情緒，進而影響機體神經-內分泌-免疫功能，從而導致婦科癌癥患者的診療效果[24]。一項關于乳腺癌改良根治術患者抗抑郁藥物治療與否的臨床試驗發(fā)現，未給予抗抑郁觀察組術后創(chuàng)面恢復愈合時間明顯長于觀察組[25];并且慢性心理應激還能通過激活β-腎上腺素能信號，誘導CCL2/CCR2軸驅動的單核/巨噬細胞反應，從而影響乳腺癌細胞定植肺轉移[26]。合并有焦慮抑郁狀態(tài)的卵巢癌化療患者，化療后QLQ-CCC評分、KPS評分顯著低于抗焦慮抑郁觀察組，并且其合并的骨髓抑制、消化道反應、失眠、脫發(fā)等不良反應也更加明顯[27]。

6 構建形神并調防治婦科癌癥的綜合體系

婦科癌癥要注重防治結合，注重對婦癌高發(fā)群體的預防篩檢，治療上要積極采取手術、放化療、免疫治療等手段消除“有形腫瘤”這一核心病理因素，同時還要注意積極采取心理干預、藥物治療、認知行為干預、針灸、瑜伽、音樂等療法調理“無形神亂”。

6.1 預防為基，重視婦科排癌與心理問題篩檢 相關研究發(fā)現，乳腺癌Ⅰ期與Ⅳ患者的5年生存率相差約28%，卵巢癌約74%，而宮頸癌則相差約83%[28]。婦科癌癥Ⅰ期與Ⅳ期患者間生存率比較差異有統(tǒng)計學意義，提示提高婦科腫瘤的早篩早檢率、擴大婦科排癌檢查的范圍，普及預防性宮頸癌疫苗注射獲益的重要性。然而，我國婦科癌癥疾病篩查及預防性疫苗的注射仍存在顯著的城鄉(xiāng)差異，高年齡、低學歷、低經濟收入群體的婦科排癌篩查及疫苗注射仍有大量空白，成為制約我國婦科癌癥防治效率的重要因素[29]。因此應積極宣傳婦科癌癥防治相關知識，加大宮頸癌、乳腺癌的篩查力度，提倡健康生活方式，提高液基薄層細胞檢測（Thinprep Cytology Test，TCT）檢查聯合高危型人乳頭瘤病毒（High-risk Human Papillomavirus，HR-HPV）檢測率，預防性HPV疫苗注射以及積極治療有癥狀的HR-HPV感染者[30];同時還要加強對婦科癌癥高發(fā)群體及遭受重大精神心理刺激的女性群體進行焦慮、抑郁、心理痛苦和創(chuàng)傷后應激障礙的篩查和診斷，監(jiān)測心理痛苦水平[31]。與此同時，建立醫(yī)院社區(qū)一體化預防篩檢體系，進行常規(guī)精神心理及婦科排癌篩查[32]，有效控制疾病高發(fā)群體的發(fā)病率與早檢率。

6.2 形神并調，治神為上 《素問·寶命全形論》強調：“一曰治神……五曰知臟腑氣血之診。”關注患者之“神”是治療的首位，婦科癌癥兼具形傷與神不使的臨床特點，因此既要療癌患損傷的病體，亦調患癌之人的神傷。醫(yī)者療疾，當首先安神定志調整自身精神狀態(tài)，通過觀察患者的兩目、神情、面色、舌色、體態(tài)等方面來評估患者之神[33]。構建形神一體的腫瘤療效評估體系，在運用CT、MRI以及血液生化檢查評估腫瘤療效的同時，合理運用主客觀評定方式，適當結合相關生命質量量表及精神心理量表如EORTC生命質量調查問卷、抑郁自評量表、漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表等[34]，對患者的精神狀態(tài)進行量化評估。

6.3 循道守神，順時養(yǎng)生 《素問·上古天真論》強調“提挈天地，把握陰陽，呼吸精氣，獨立守神，肌肉若一，故能壽敝天地，無有終時，此其道生?！倍端貑枴に臍庹{神大論》則提出：“陰陽四時者，萬物之終始也，死生之本也。逆之則災害生，從之則苛疾不起，是謂得道?！币虼藡D科癌癥患者攝生養(yǎng)神，飲食情志及起居運動皆要注意遵循陰陽晝夜節(jié)律，與月相周期相應，與四時變化相參。守神可通過冥想、正念靜修等方法加強自身正確認知，減輕焦慮、抑郁等負面情緒，并增強機體免疫[35]。春季要順應天地推陳出新的時令，晚睡早起，飲食宜甘忌酸，情志戒暴怒忌憂郁，保持心胸開闊，選擇垂釣、散步等輕運動;夏季可以適當晚睡早起，多進食祛濕健脾的薏苡仁、芡實等，情志忌發(fā)怒保持心情愉快，選擇游泳、羽毛球、健步走等運動;秋季則要早睡早起，飲食宜清潤，情緒保持安寧平和，可選擇登山跑步等運動;而冬季則應保持陽氣閉藏，早睡晚起，飲食宜溫補，情志保持收斂，不宜大喜大怒，少量運動防汗出過多[36]。

6.4 外調其形，兼養(yǎng)體魄 瑜伽、按蹺、八段錦、太極拳等方式，可以提升患者自身的免疫力。研究發(fā)現太極拳鍛煉可以有效改善乳腺癌患者合并的抑郁、焦慮、失眠等軀體不適感[37]。而中等質量的證據支持瑜伽在改善婦科癌癥患者生命質量中的運用，與對照組比較可減輕患者的疲勞感和睡眠障礙[38]。小型隨機對照試驗表明，適當鍛煉可以改善癌癥患者的心理健康結局，減少惡性腫瘤患者抑郁癥的發(fā)生[39]。

6.5 內調其神，復歸神通 通過社會心理干預、認知行為療法（Cognitive Behavioral Therapy，CBT）、心理治療以及家庭和夫妻心理疏通療法等多種途徑改善婦科癌癥患者的心理狀態(tài)，從而恢復神機的通達，復歸御神治癌的正朔。在2019年第3版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）腫瘤學臨床實踐指南中，更新了心理痛苦管理，指出要及早評估和篩查腫瘤患者的心理狀態(tài)，這有助于及時地處理患者的精神心理問題，進而提高醫(yī)療管理水平，并且該指南還新增了對癌癥患者實施社會心理護理標準的指導[13]。CBT干預措施可以有效解決非轉移性乳腺癌患者的焦慮、抑郁和情緒障礙[40]。基于互聯網+模式下的心理治療，可以通過微信調研推廣心理健康知識，以團體訓練、心理講座以及祝由、冥想、靜坐等方式，減輕患者的心理困擾，增強其自我認知及對自我生命價值的肯定[14]。

6.6 中西結合，妙用“神”藥 調神之病，勿失調神之機，擅用調神之藥，根據患者病情合理選擇中西藥物治療患者的焦慮、抑郁情緒。田建輝教授辨治宮頸癌重視“形神一體、中西融合”，其認為婦科癌癥的辨治重在中下焦，而又不能忽視上焦心神受擾[41]，臨床除了選用紅豆杉、七葉一枝花、龍葵等解毒抗癌藥物外，還重視根據神之虛實不安選用酸棗仁、遠志、夜交藤、合歡皮等養(yǎng)心安神;用珍珠母、朱茯神、牡蠣、磁石、龍骨等重鎮(zhèn)潛陽，安神定志[42]。陸德銘教授擅用仲景經方辨治乳腺癌情志內傷，常以治婦人臟燥的甘麥大棗湯，治神志恍惚精神不定的百合知母湯，以及酸棗仁湯治虛勞虛煩不得眠[43]。

對于婦科癌癥患者的急性應激性精神心理異常，可對癥應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，SSRIs）如氟西汀、帕羅西汀，以及鎮(zhèn)靜催眠類藥物如艾司唑侖、氯硝西泮等，來改善患者的失眠、焦慮和抑郁狀態(tài)。同時，還要注意抗腫瘤藥物與抗抑郁、焦慮藥物的相互作用，對于腫瘤合并抑郁患者最安全的選擇是選用對細胞色素P450（ Cytochrome P450，CYP450）酶影響不大的SSRIs[3]，但要注意純SSRIs（特別是帕羅西?。┛梢宰钄嗨舴肄D化為活性代謝物，因此對于口服他莫昔芬的患者應謹慎使用，并且抗焦慮、抗抑郁藥物至少需要服用4～6周才能完全起效[44]。

6.7 音聲相和，針石相濟 《禮記·樂記》中言：“感于物而動，故形于聲。”而《道德經》中又云：“故有無相生……音聲相和……是以圣人處無為之事，行不言之教;萬物作焉而不辭，生而不有，為而不恃，功成而弗居?！眿D科癌癥患者之形神失常，主要由于無形之“神”御“形”不濟所致的形神紊亂，而音樂調神可以安撫患者紊亂的心神，針石治療可以通過改善患癌之人伴有的形體不適癥狀而改善心神不安。研究發(fā)現，對癥持續(xù)音樂干預1～2個月可以改善癌癥患者的生命質量，同時改善焦慮、抑郁和疼痛癥狀[45]。婦科癌癥根治術后，因淋巴結清掃破壞術區(qū)周圍淋巴管，常會引起患者術側肢體淋巴結回流障礙導致麻木、腫脹、疼痛等不適，嚴重影響患者的生命質量和精神心理狀態(tài)，而針灸治療常能改善軀體癥狀并緩解患者的焦慮抑郁心理[46]。

7 構建形神并調防治體系，協(xié)同攻關調神治癌機制

《淮南子·原道訓》言：“形為生之舍……神為生之制。”患者的精神心理狀態(tài)是形體功能、疾病變化的外化表現，運用形神并調防治婦科癌癥能調整機體心理-神經-內分泌-免疫系統(tǒng)，從而恢復機體的“通”態(tài)，有效地提高婦科癌癥的防控效率，具有鮮明的理論和臨床意義。

今后，首先要加強對婦科癌癥患者調神重要性的認識，在患者中推廣形神兼顧的療效評價方法，將腫瘤患者的精神心理水平納入癌癥療效評價體系，運用線上線下多渠道開展動態(tài)精神心理測評，并通過科普宣教、臨床培訓、科研探索等多個方面，推動調神抗癌法則在婦科癌癥防治中的實踐運用;其次要積極開展系統(tǒng)的調神治療婦科癌癥的理論、臨床和基礎研究，推動腫瘤?？婆c精神心理?？频膭?chuàng)新型合作研究。目前本課題組同上海市精神衛(wèi)生中心協(xié)同攻關調神治癌機制，已建立了專業(yè)的臨床數據分析平臺，推出線上公眾號及線下的腫瘤患者心理講座，梳理出調神治癌八法[47]，以期進一步推廣形神并調婦科癌癥防治體系，達到提高婦科癌癥防治療效和患者生命質量的目的。

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（2020-09-02收稿 本文編輯：芮莉莉）