朱樂萍 王長德

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海，200082)

卒中后抑郁(Post-stroke Depression，PSD)是腦卒中常見的影響患者心理健康的并發(fā)癥。PSD多表現(xiàn)為情緒低落、表情淡漠、失望、對周圍事物漠不關(guān)心，或者焦慮、容易產(chǎn)生偏激、康復(fù)配合度低，甚至做出輕生行為等一系列精神方面行為，嚴重影響著患者的預(yù)后和生存能力。世界衛(wèi)生組織2017年調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁相關(guān)疾病近年來呈逐年上升趨勢，全球抑郁障礙患者已經(jīng)高達3.22億人，約占全球人口的4.4%，且患病人數(shù)呈逐年上升趨勢[1]。而社會的快速發(fā)展，老齡化的趨勢也越來越明顯，并且隨著人們生活水平的提高，飲食上過于肥甘厚味，致使腦血管病的發(fā)生率也呈逐年上升趨勢，PSD的發(fā)生率也隨之上升[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于PSD的發(fā)病機制還沒有完全闡明，目前公認的主要有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說[3]，治療上主要采用5-HT再攝取抑制劑等藥物治療，而中醫(yī)藥在PSD治療方面的研究也比較多。我們旨在從中醫(yī)五臟的病理生理方面論述PSD的發(fā)病機制，以其能為PSD提供更多的臨床治療思路。

1 中醫(yī)對PSD的認識

1.1 中醫(yī)病因病機 PSD屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”和“郁病”范疇。中風(fēng)的病位在腦，與肝、心、脾、腎密切相關(guān)。郁病多因情志所傷，日久化郁，與心、肝、脾密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁之五氣之郁，即后世所稱五郁。PSD是在中風(fēng)后因身體不適，日?；顒硬槐?，導(dǎo)致的情思郁結(jié)，日久化郁的情志異常疾病，屬因病致郁。而郁癥也可影響中風(fēng)患者的康復(fù)和轉(zhuǎn)歸。二者的病因病機較為復(fù)雜且相互作用，互相影響，病位多在肝、心、脾、腎、腦。也有醫(yī)家認為，PSD的發(fā)生與肺也密切相關(guān)[4]。故PSD的發(fā)生與腦和五臟均有密切聯(lián)系。

1.2 病位在腦 中風(fēng)之病，病位在腦。腦者，主神明，總統(tǒng)諸神。神明即神志、思想、意識活動等由大腦控制表現(xiàn)的對外界事物的反映?？偨y(tǒng)諸神，指總統(tǒng)神、魂、魄、意、志諸神。古者有云：“頭者精明之府”，是精髓和神明高度匯聚之處。另有《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海，其輸上在于蓋，下在風(fēng)府?！泵鞔铊瑁骸澳X者髓之海，諸髓皆屬于腦，故上至腦，下至尾骶，皆精髓升降之道路也?！蓖趸菰丛凇夺t(yī)學(xué)始原》中所言：“腦顱居百體之首，為五官四司所賴。以攝百肢，為運動知覺?！惫誓X竅損傷，則精神活動失常，神明失焉，思想意識活動障礙，運動知覺不利，發(fā)為中風(fēng)，神、魂、魄、意、志均受累，漸發(fā)為郁癥。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在抑郁癥發(fā)病機制有關(guān)的多種假說中，認為5-HT功能低下是引起抑郁癥的主要病因，故而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑這類針對腦內(nèi)5-HT低水平的治療策略已被廣泛應(yīng)用于臨床[5]。有研究提出PSD的發(fā)病與炎癥介質(zhì)有密切聯(lián)系，其提出假說為炎癥介質(zhì)的增多，如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α等增多會引起腦內(nèi)5-HT減少[6-7]。

另有探索下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能改變對PSD影響的相關(guān)研究。蔡永良等[8]通過對健康體檢組、單純卒中組和PSD組的下丘腦-垂體-甲狀腺軸進行不同時段的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)PSD組患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能較單純卒中組和健康體檢組的改變更大、時間更久。相關(guān)研究顯示，人體的下丘腦-垂體-腎上腺軸通過下丘腦調(diào)控促進促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素分泌，參與調(diào)節(jié)人體行為、情緒等生理活動[9-10]。一旦出現(xiàn)腦卒中，機體表現(xiàn)出應(yīng)激反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素過量分泌，神經(jīng)干細胞增殖被抑制，導(dǎo)致海馬萎縮，而研究表明海馬結(jié)構(gòu)可作為抑郁癥診斷的神經(jīng)生物標志物，PSD也因此發(fā)生[11]。

2 從“五臟”論治

2.1 從肝論治 《景岳全書·郁證》中認為憂思郁怒、情志不暢為郁病發(fā)病的主要原因?！端貑枴れ`樞秘典論》提到：“肝者，將軍之官，謀慮出焉?！备斡蟹乐雇馕辏扇〉钟鶎Σ叩淖饔?。當(dāng)外在環(huán)境對人體產(chǎn)生刺激時，在精神情志上就會立即采取謀慮，進行適應(yīng)的措施。所以當(dāng)肝的功能失調(diào)，情志調(diào)節(jié)功能就有所減退，則日久化郁。《格致余論·陽有余陰不足論》有云：“司疏泄者肝也。”肝藏魂，主疏泄，喜條達，乃一身氣機之樞紐，精神心理狀態(tài)與肝的疏泄條達功能有著密切關(guān)系。卒中患者多數(shù)存有氣血失調(diào)之癥，肝失氣血之濡養(yǎng)，疏泄功能失常，進而肝氣郁結(jié)，則有情志不舒，或精神抑郁，表情淡漠，喜嘆息，默默不欲語，多愁善感等癥狀。陳鴻雁等[12]亦認為治療郁病的常用方法就是疏肝解郁。

亦有從經(jīng)絡(luò)循行方面表明肝病致郁。《靈樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……上出額,與督脈會于巔?！笨梢姼谓?jīng)與督脈在巔頂相交。《靈樞·營氣》云：“足厥陰……其支別者，上額，循巔頂，下項中，循脊，入骶，是督脈也?！笨梢姸矫}為肝經(jīng)的支別，故肝經(jīng)與腦與額均有密切聯(lián)系，當(dāng)肝受損時，則累及腦，故而出現(xiàn)郁癥等精神情志相關(guān)疾病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為腸道微生態(tài)與抑郁癥的發(fā)生有相關(guān)性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可被腸道微生物影響，導(dǎo)致一些精神異常疾病[13-14]。主要與腸道菌群的改變、其代謝產(chǎn)物及其釋放的神經(jīng)肽類物質(zhì)有關(guān)。有研究表明腸道菌群的改變與抑郁情緒有很大關(guān)聯(lián)，恢復(fù)腸道內(nèi)環(huán)境對抑郁等情志異常疾病有改善作用[15-16]。肝臟通過肝-腸軸對腸道的微生態(tài)進行干預(yù)，肝臟功能異常引起腸道內(nèi)細菌失衡，進而引發(fā)腸道內(nèi)菌群失調(diào)。有研究顯示，健脾疏肝法能夠顯著改善腸道內(nèi)環(huán)境，提高腸道有益菌群數(shù)量，并使腸道定植抗力得到加強[17-18]。人體的大腦海馬區(qū)域主管人體情緒的調(diào)節(jié)、認知等功能，通過影響海馬區(qū)域相應(yīng)的信號通路，例如Wnt信號通路、促紅細胞生成素信號通路等，就可能導(dǎo)致包括抑郁癥在內(nèi)的相關(guān)精神類疾病[19-20]。蔣洪[21]通過扶肝陽化痰開竅法，激活在應(yīng)激狀態(tài)下大鼠Wnt/β-連環(huán)素信號通路，從而保護海馬神經(jīng)元細胞，達到抗抑郁的效果。近代藥理研究顯示，促紅細胞生成素可穿透血腦屏障，具有促神經(jīng)再生及抗炎、抗凋亡、神經(jīng)保護等作用，張浩等[22]通過研究證實，促紅細胞生成素既與血液生成、調(diào)節(jié)相關(guān),又兼具抗抑郁等作用，成為中醫(yī)“肝藏血，主疏泄”的可靠依據(jù)。

2.2 從心論治 心為五臟六腑之主，心主神明。人思維活動的主要器官是心。正如《靈樞·邪客》所云：“心者，五臟六腑之主也，精神之舍也?！薄豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》所云：“心郁者，神氣昏昧，心胸微悶，主事健忘者是也?！毙闹魃衩?，主要體現(xiàn)于三：一則心為“君主之官”，人的精神與心有密切關(guān)系，即“精神之所舍”；二則智慧神聰“由心決定”，即“臟腑百骸，惟所是命，聰明智慧，莫不由之?！比齽t心為一身之主，即“臟腑百骸，皆聽命于心”。由此可見，心是人體生命活動的體現(xiàn)，人的精神意識、思維活動、健康與否，都是心的外在體現(xiàn)。《管子·心術(shù)上》曰：“心之在體，君之位也；九竅之有職，官之分也?！薄豆茏印?nèi)業(yè)》曰：“我心治，官乃治；我心安，官乃安。治之者心也，安之者心也?！闭f明了感官的主宰乃心，人的感官正常，才能體會世間的七情六欲，當(dāng)人的感官失常，人的精神情志自然就會出現(xiàn)異常。進一步說明了心與精神情志的密切聯(lián)系。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為心對腦有許多潛在影響。孫冬梅[23]認為心可以通過推動血液循環(huán)對腦組織供氧起作用；心血管具有的內(nèi)分泌功能可以分泌“心激素”從而對腦的功能產(chǎn)生影響；心臟具有磁場效應(yīng)可以對腦的功能有所影響，其磁場效應(yīng)主要會對腦的神經(jīng)功能起抑制作用[24]。

2.3 從脾論治 PSD發(fā)病的關(guān)鍵因素是脾失健運。脾作為五臟運化之樞紐，水谷精微的轉(zhuǎn)樞運化均有賴于脾，各臟腑均需水谷精微的濡養(yǎng)才能正常運作。若脾的運化功能失常，五臟失養(yǎng)，則各臟腑不能司其職，最終導(dǎo)致相應(yīng)的病理改變而表現(xiàn)于外。如《素問·經(jīng)脈別論》所說：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺。”亦如《四圣心源精神》所說：“陰升陽降，權(quán)在中氣，中氣衰敗，升降失職，金木廢其收藏，木火郁其生長，此精神所以分離而病作也。培養(yǎng)中氣，降肺胃以助金水之收藏，升肝脾以益木火之生長，則精秘而神安矣?！?/p>

中風(fēng)后多病情纏綿難愈，大多數(shù)患者因病情遷延不愈而憂思郁結(jié)，脾在志為思，日久傷脾，造成心神失養(yǎng)，腦竅失榮，發(fā)為郁癥。同時脾虛則水液代謝障礙，釀濕為痰，痰濁游溢于形體官竅，上蒙于腦引起一系列情志異常疾病。如《脾胃論》曰：“凡怒、忿、悲、思、恐懼，皆損元氣……善治斯疾者，惟在調(diào)和脾胃。”各情志失常損傷元氣后，擅長治療此類疾病的醫(yī)者均善調(diào)養(yǎng)脾胃，說明了脾胃在情志病中的重要地位。

現(xiàn)代研究表明，神經(jīng)-免疫系統(tǒng)互動異常導(dǎo)致中樞免疫穩(wěn)態(tài)失衡，促使抑郁的發(fā)生和發(fā)展。脾臟作為重要的免疫器官，在很大程度上影響著PSD的發(fā)病。在“信號通路”學(xué)說中，各種細胞炎癥介質(zhì)受免疫系統(tǒng)如脾臟等激活，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑進入大腦，影響海馬區(qū)域細胞活性，從而產(chǎn)生抑郁[25]。Duda等[26]研究發(fā)現(xiàn)，丙咪嗪能夠降低大腦皮質(zhì)吲哚胺2,3-二加氧酶、犬尿氨酸3-單加氧酶mRNA和蛋白表達，減少脾臟γ干擾素和白細胞介素-6水平，達到抗抑郁的作用。

2.4 從肺論治 根據(jù)PSD的主要臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)PSD可歸屬為“郁證”范疇。該病雖多從肝論治，然《靈樞·經(jīng)脈》有云：“肝足厥陰之脈，其支者，復(fù)從肝別，貫膈，上注肺。”人身之氣從肝達肺，人體五臟的正常運轉(zhuǎn)依賴經(jīng)脈而內(nèi)外溝通，肝與肺的氣機失常則發(fā)病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有云：“肝生于左，肺藏于右?！备蜗矖l達主升發(fā)，肺主肅降，肝氣疏泄上達于肺，有助于肺氣正常肅降?！夺t(yī)碥·五臟生克說》曰：“氣有降則有升，無降則無升?！笨梢?，肝升肺降，升中有降，降中有升，二者相互制約，又相互為用。PSD多有悲傷、憂思、郁郁寡歡的表現(xiàn)，《素問·陰陽應(yīng)象大論》有云：“在臟為肺，……在志為憂。”《素問·宣明五氣篇》則曰：“精氣并于肺則悲?！痹凇端貑枴び駲C真藏論》中描述情緒變化對五臟的影響時更有“悲則肺氣乘矣”的記載。以上經(jīng)典古籍均道出悲傷、憂思均可對肺產(chǎn)生影響。正所謂“百病生于氣也……悲則氣消”(《素問·舉痛論》)，因肺主氣，所以憂愁過度易于傷肺，而肺氣虛弱時，機體對外來非良性刺激的耐受力下降，人也較易產(chǎn)生憂愁的情志變化。古代醫(yī)家也有從肺論治郁證的記載，如《續(xù)名醫(yī)類案》中寫道：“某朱氏患者，郁郁而歸，神識不清，胸滿譫語，上不得入，下不得出，此因郁所傷，肺金清肅之氣不能下行，而反上壅，上不得入，下不得出者，氣化不清，而現(xiàn)晦塞之象。但通其肺氣，諸癥自已。予紫菀宣太陰以清氣化，干葛透陽明以散火郁；枳桔散胸中之結(jié)；杏仁、蘇子導(dǎo)肺中之痰。一劑脈轉(zhuǎn)神清，再劑諸癥悉退，后改用歸脾湯調(diào)理而痊?！?/p>

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，卒中后因長期臥床、進食嗆咳等因素導(dǎo)致肺部感染、墜積性肺炎等并發(fā)癥，產(chǎn)生相關(guān)炎癥介質(zhì)同樣促使了PSD的產(chǎn)生。近年有研究顯示，在炎癥反應(yīng)中，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的失衡導(dǎo)致免疫細胞數(shù)量、比例異常，以及產(chǎn)生的相關(guān)免疫細胞因子都與抑郁癥相關(guān)[27]。

2.5 從腎論治 PSD的發(fā)病基礎(chǔ)是腎精不足。腎為先天之本，脾為后天之本。《素問·六節(jié)藏象論》曰：“之精需后天之精不斷充育和培養(yǎng)，才可發(fā)揮其生理功能；脾胃通過運化水谷精微形成后天之精，繼而轉(zhuǎn)輸至五臟六腑，成為臟腑之精?！盵28]臟腑之精一部分滿足身體本身生理活動所需，剩余部分則另貯于腎，在五臟六腑需要時腎再將所藏之精繼續(xù)供給給各個臟腑。故而腎精充盛五臟六腑才能維持其陰陽平衡。另有《靈樞·海論》所言：“腦為髓之海?！庇钟型醣裕骸澳X為髓之海。真氣之所聚。腎精化髓，充養(yǎng)于腦?！惫誓I精不足則難以生髓，腦失充養(yǎng)，進而出現(xiàn)猝然昏倒，肢體不利，精神抑郁，情志不暢等一系列卒中和郁癥證候。由此可見，腎是五臟六腑發(fā)揮其功能的根基，也是腦竅得以充養(yǎng)的根基。

許宏霞和曹曉嵐[29]認為腎可影響體液中神經(jīng)遞質(zhì)與激素來影響中風(fēng)后抑郁的預(yù)后。將腎與體液的關(guān)系與腎與精的關(guān)系相比擬，以此來推論體液中神經(jīng)遞質(zhì)與激素如腎精一般需要腎的調(diào)控。范文濤等[30]通過使用地黃飲子對大鼠模型進行實驗，得出地黃飲子可調(diào)節(jié)5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)。腎臟可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1蛋白來影響抑郁患者的預(yù)后。王文苓[31]經(jīng)過實驗證明老年慢性腎衰伴抑郁患者巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1含量下降，而巨噬細胞炎癥蛋白-1α和轉(zhuǎn)化生長因子-β12種蛋白對抑郁的發(fā)生和嚴重程度有影響。巨噬細胞炎癥蛋白-1α通過誘導(dǎo)白細胞介素-6、白細胞介素-1等細胞因子通過趨化淋巴細胞等機制，參與炎癥與免疫活動。轉(zhuǎn)化生長因子-β1對細胞生長分化有調(diào)節(jié)作用，以此來抑制炎癥和免疫反應(yīng)。

3 小結(jié)

PSD作為卒中后的常見并發(fā)癥，對患者的預(yù)后和社會發(fā)展都有很大的影響。五臟作為人體最重要的5個臟腑，在人的生理病理方面起著至關(guān)重要的作用，協(xié)同作用推動著氣血津液的運輸和轉(zhuǎn)歸，維持機體的正常生理狀態(tài)。無論是古代醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，都進行了五臟學(xué)說的探討，對五臟的損傷高度重視，任何疾病的發(fā)生均可能與五臟相關(guān)。

綜上所述，雖然至今已經(jīng)有了許多關(guān)于PSD的研究和總結(jié)，但從五臟方面論述PSD病因病機方面的文獻較少。卒中的病位在腦，PSD的發(fā)生自然離不開腦的損傷，故而腦與五臟對PSD的中西醫(yī)發(fā)生相關(guān)機制是我們所關(guān)注的，通過對腦與五臟的中西醫(yī)病因病機進行論述，明確各器官的作用，從而為治療提供相應(yīng)的依據(jù)。但是PSD的發(fā)生發(fā)展機制復(fù)雜，在古籍中各醫(yī)家百家爭鳴，西醫(yī)學(xué)細胞分子之間的演變千變?nèi)f化，難以一概而論，對于PSD病因病機的認識仍較淺顯，PSD的研究仍需要進一步深入。