許博文 張瀟瀟 李 杰 高瑞珂 朱廣輝 吳 喆

(1 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京，100053；2 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029)

抗腫瘤中成藥是中醫(yī)藥治療腫瘤的重要手段之一，據(jù)統(tǒng)計，2014年抗腫瘤中成藥的市場份額占比18.15%，較2013年的16.02%升高了2.13%。近10年來，腫瘤用藥的不良反應/事件報告數(shù)量以15%左右的年均增長速度上升，表明腫瘤用藥廣泛及市場龐大[1-3]。但目前抗腫瘤中成藥存在品種繁雜、應用寬泛、不良反應和合并用藥不明等問題，亟待進行上市后評價研究。尤其近年來，國家加強藥品使用的監(jiān)管力度，絕大部分中成藥因無高級別循證證據(jù)而被列入輔助用藥，給臨床應用帶來諸多不便。

隨著《中華人民共和國藥品管理法》的實施，明確了“對已經(jīng)批準生產(chǎn)的藥品進行再評價”，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會中藥上市后再評價專業(yè)委員會的成立及相關(guān)技術(shù)規(guī)范與專家共識的發(fā)表，推動了中藥上市后再評價工作的開展，目前已有腫瘤中成藥上市后生存獲益評價的探索，也為抗腫瘤中成藥上市后研究方法技術(shù)體系的構(gòu)建奠定了良好基礎[4-6]。因此，開展抗腫瘤中成藥的上市后研究是當前趨勢，將為臨床合理應用抗腫瘤中成藥提供循證證據(jù)，也契合國家和主管部門的要求。

受限于上市前研究病例數(shù)少、時間短、受試者人群窄、設計嚴格，上市后研究重在評價實際臨床大范圍應用后的有效性、安全性與經(jīng)濟性，對藥品的合理應用提供臨床指導?；谠僭u價結(jié)果，進行有針對性再研究，可提高中成藥的應用優(yōu)勢和準確定位。再研究是再評價的進一步深化，“以評促研”“以研促評”，形成閉環(huán)研究設計要點。本研究團隊承擔國家重點研發(fā)計劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化”重點專項“十種中成藥大品種和經(jīng)典名方上市后治療重大疾病的循證評價及其效應機制的示范研究”的子課題——“康萊特注射液治療晚期非小細胞肺癌生存獲益及真實世界的安全性研究”，基于課題實施，初步探討抗腫瘤中成藥上市后的研究要點。

1 再評價促進藥品合理應用

用藥是否安全、有效、經(jīng)濟是評價藥物合理應用的主要原則，抗腫瘤中成藥上市后的合理用藥評價也應遵循此原則[7]。

1.1 安全性再評價

安全性再評價以監(jiān)測藥物不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)或不良事件(Adverse Drug Event，ADE)為主，包括已有的、未確切說明的、臨床應用后發(fā)生未知、停藥后出現(xiàn)的ADE/ADR，以及相關(guān)始動因素(人群、藥品、給藥方式、藥物間相互作用等)、嚴重程度及發(fā)生率等。上市后安全性再評價強調(diào)監(jiān)測人群足夠廣、樣本足夠多、時間足夠長，需要重點關(guān)注嚴重不良反應的發(fā)生特征及關(guān)聯(lián)因素[8]。

1.1.1 評價方法及內(nèi)容 評價方式多種多樣，包括文獻評價、被動監(jiān)測、主動監(jiān)測、綜合評價等，宜動態(tài)合理化選擇應用。其中文獻評價易受既往文獻質(zhì)量影響，應定期檢索及規(guī)范化檢索流程，可采用系統(tǒng)評價的研究方法[9]；被動監(jiān)測參照國家藥品不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)(Spontaneous Reporting System，SRS)數(shù)據(jù)，但由于存在低報、漏報等，證據(jù)等級不高[10]；主動監(jiān)測多基于真實世界研究(Real World Study，RWS)，常用醫(yī)院集中監(jiān)測(Hospital-based Intensive Monitoring，HIM)，證據(jù)等級較高，但受監(jiān)測例數(shù)與時間所限，也不能代表最終結(jié)論；綜合評價即整合定性、定量研究并做出推斷，對結(jié)果的分析更加全面、客觀[11-13]。

評價內(nèi)容及標準參照美國國立衛(wèi)生研究院常見不良反應事件評價標準、世界衛(wèi)生組織抗癌藥物常見不良反應分級標準及中國國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的因果判斷準則[14]。

1.1.2 研究案例 甄玲等[15]采用HIM對艾迪注射液進行安全性再評價，共納入2 173例患者，ADR發(fā)生率為1.89%，多在首次用藥60 min內(nèi)出現(xiàn)，與其他中藥注射劑、抗菌藥物及增強免疫藥物聯(lián)合用藥發(fā)生的不良反應較多，有過敏史的患者ADR發(fā)生率較大(P<0.05)，主要累及皮膚及其附件、中樞及神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，其中轉(zhuǎn)氨酶升高、四肢疼痛、血小板下降及血尿等不良反應在藥品說明書均未見描述。何斌等[16]采用非干預前瞻性HIM和巢式病例對照研究對康萊特注射液進行安全性再評價，共納入5 022例患者，監(jiān)測期間符合ADR因果關(guān)系判斷標準的有18例，ADR發(fā)生率為0.36%，放射治療、合并用藥和合并其他疾病會增加ADR發(fā)生(P<0.01)，ADR主要為靜脈炎、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、皮疹、心慌、轉(zhuǎn)氨酶升高和發(fā)熱，其中嘔吐、心慌未在說明書的不良反應中。

進行上市后安全性再評價可獲得高級別循證證據(jù)，為臨床使用提供更完善的應對措施，有利于醫(yī)師與患者的風險溝通。國家藥監(jiān)部門可根據(jù)評價結(jié)果采取必要措施，包括停止產(chǎn)品的生產(chǎn)和(或)流通、修訂藥品說明書(功能主治、劑量、頻次、注意事項、聯(lián)合用藥、不良反應等)，對藥品的遴選和淘汰起指導作用?；仡櫳鲜鲅芯堪l(fā)現(xiàn)，盡管已對部分抗腫瘤中成藥開展安全性再評價，但對罕見或全面ADE/ADR發(fā)現(xiàn)仍不足，并因樣本量偏小，限制研究的全面性及客觀性，期待后續(xù)多中心、大樣本RWS，完善對抗腫瘤中成藥的安全性評價。

1.2 有效性再評價

有效性再評價是研究藥品上市后在廣大人群中應用的短期/長期效應及其影響藥品療效的各種因素，包括對現(xiàn)有臨床適應證療效、給藥劑量、給藥濃度、給藥方式、給藥療程的再評價。本節(jié)可參照《中藥上市后臨床有效性再評價技術(shù)規(guī)范(初稿)》[17]。

1.2.1 評價方法及內(nèi)容 臨床流行病學研究是評價藥物有效性的主要方法，其中隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)結(jié)果是評價干預措施的金標準。為準確獲得藥品使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據(jù)，國家藥監(jiān)局發(fā)布首個《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》，用RWS評價抗腫瘤中成藥上市后的臨床實際療效，對指導臨床決策及藥品應用有重要實際意義[18]。此外，Meta分析等文獻評價也可用于評價藥物有效性，但受文獻質(zhì)量影響，客觀性有限[12]。

結(jié)合腫瘤學療效評價指標，評價內(nèi)容主要包括總生存期(Overall Survival，OS)、無進展生存期(Progression Free Survival，PFS)、客觀緩解率(Objective Response Rate，ORR)、生命質(zhì)量(Quality of Life，QOL)、惡病質(zhì)體征和中醫(yī)癥狀評價等。

當OS能充分評估時，一般作為首選終點，但在大樣本中不易進行長期隨訪，且容易被后續(xù)藥物潛在效應干擾對生存期的分析；PFS取決于新治療與現(xiàn)治療的療效/風險，而ORR是一種衡量藥物抗腫瘤活性的指標，對生存獲益體現(xiàn)不足。隨著腫瘤被世界衛(wèi)生組織定義為慢性病，QOL逐漸被腫瘤研究接納，如歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量量表(EORTC-QLQ)、癌癥治療功能評價量表(FACT-G)、癌癥患者生活功能指標量表(Functional Living Index-Cancer FLIC)、卡氏功能狀態(tài)評分量表(Karnofsky Performance Status，KPS)、美國癌癥東部協(xié)作組體力狀況評分量表(ECOG-PS)等。為突出中醫(yī)特色，多參照《中藥新藥臨床指導原則》中醫(yī)臨床證候積分評價標準，對中醫(yī)癥狀進行評價。

1.2.2 研究案例 李春露等[19]采用文獻研究法系統(tǒng)評價生血寧片治療腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer-related Anemia，CRA)的有效性與安全性，Meta分析結(jié)果顯示，使用生血寧片后紅細胞計數(shù)(MD=0.62，95%Cl為0.30～0.93，P=0.000 1)、紅細胞壓積水平(MD=6.12，95%Cl為4.97～7.27，P<0.000 01)、血紅蛋白水平(MD=7.47，95%Cl為5.29～9.66，P<0.000 01)顯著升高，且不良反應發(fā)生率明顯低于對照組(RR=0.14，95%Cl為0.03～0.76，P=0.02)，說明生血寧片治療CRA的療效與安全性較佳，但納入的RCT文獻質(zhì)量不高，需用高質(zhì)量、大樣本RCT臨床驗證。林洪生等[20]采用大樣本、多中心的RCT研究方法再評價生血丸上市后的有效性，血象參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥急性亞急性毒性分級標準，QOL參照FLIC和KPS評分，中醫(yī)癥狀療效評價參考《中藥新藥臨床研究指導原則》，結(jié)果顯示化療第7天與第21天，2組血紅蛋白、白細胞、血小板測定值比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且應用生血丸可緩解化療所致脾腎陽虛證，改善生命質(zhì)量，該研究科學驗證了生血丸可用于預防胃腸癌化療期間的血象下降(紅細胞、白細胞及血小板的下降)。

進行上市后有效性再評價，可提供高級別循證證據(jù)，有助于中成藥的臨床應用。國家可根據(jù)再評價結(jié)果采取相應措施，如撤銷、修改適應證，調(diào)整用藥劑量、頻次、給藥方式、制藥工藝等。雖然有效性研究逐漸增多，但評價抗腫瘤藥物療效的核心指標如生存期和生命質(zhì)量的研究仍較少，且現(xiàn)有研究樣本量不足，難以準確再評價抗腫瘤中成藥的有效性。此外，還受限于RCT操作困難，RWS有望發(fā)揮更大作用。

1.3 經(jīng)濟學再評價

經(jīng)濟學再評價是對藥品質(zhì)量、療效等與藥品成本做出綜合判斷，促進藥品合理應用，使患者以最小經(jīng)濟負擔獲得最佳療效，更能體現(xiàn)抗腫瘤中成藥的臨床價值和市場價值[21]。本節(jié)可參照《中藥上市后藥物經(jīng)濟學評價技術(shù)規(guī)范(征求意見稿)》[22]。

1.3.1 評價方法及內(nèi)容 經(jīng)濟學評價多依靠有效性評價來完成，包括基于RWS的醫(yī)院信息系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)和電子醫(yī)療數(shù)據(jù)、臨床流行病學研究和文獻評價。

常用分析方法有最小成本分析(Cost Minimization Analysis，CMA)、成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis，CEA)、成本-效用分析(Cost-Utility Analysis，CUA)、成本-效益分析(Cost-Benefit Analysis，CBA)。CMA要求藥物的臨床治療效果如療效、不良反應、持續(xù)時間完全相同，應用范圍較局限[23]。CEA計算不同方案的每單位治療效果所用的成本，即成本效果比(C/E)，可分為3種：平均成本效果比、額外成本效果比和增量成本效果比(△C/△E)。CUA與生命質(zhì)量密切相關(guān)，但不同疾病對生活影響不同，通用生命質(zhì)量指標不能反映疾病特殊性，因此CUA尚存爭議。而CBA是將成本和結(jié)果轉(zhuǎn)化為貨幣單位進行比較，由于效益難以用貨幣衡量或測定，也較少使用。

經(jīng)濟學評價內(nèi)容包括：1)成本評價：分為直接成本、間接成本和隱性成本。成本計算需遵循全面、合理的原則，不可重復記錄，以免夸大。2)效果評價：分為效果、效用和效益。評價首選效果指標，包括有效率、緩解率、生存期、生命質(zhì)量、復發(fā)率、不良反應、檢驗指標等；研究時間長者，可選擇效用指標；方便測量情況下，也可轉(zhuǎn)換為效益指標。應據(jù)不同研究目的、研究設計、疾病特點及藥物特性選擇合適的評價指標。

1.3.2 研究案例 易輝煌等[24]采用CEA對復方斑蝥膠囊、參一膠囊、紫龍金片治療非小細胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)進行經(jīng)濟學評價，對照組采用多西他賽+順鉑化療方案，觀察組加用復方斑蝥膠囊或參一膠囊或紫龍金片，采用WHO實體瘤療效評價標準，計算ORR，按世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應分級標準進行分級，以1個療程化療方案中的藥物費用為成本。結(jié)果顯示，ORR和CEA分別為33.3%、56.7%、43.3%、53.3%；62.7、52.7、58.6、58.1；觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組。該研究表明化療加用中成藥具有較好療效，且復方斑蝥膠囊療效更佳、不良反應更少，性價比高。王萍等[25]采用CEA對艾迪注射液、消癌平注射液、康艾注射液、康萊特注射液治療NSCLC進行經(jīng)濟學評價，以瘤體有效率、穩(wěn)定率和生存期為療效指標，以住院總費用作為成本指標，結(jié)果顯示4種治療的有效率CEA分別為783.19、1 011.45、991.01、1 144.45；穩(wěn)定率CEA分別為300.81、337.57、360.98、363.79；生存期CEA分別為73.05、94.76、111.17、108.40。基于該研究，從藥物經(jīng)濟學角度來看，艾迪注射液以最低成本取得最佳臨床療效。

經(jīng)濟學評價在醫(yī)藥改革中備受重視，只有進行經(jīng)濟性再評價的藥物才有進入國家基本藥物目錄、醫(yī)保目錄的可能。目前對抗腫瘤中成藥經(jīng)濟學評價的研究較少，且評價內(nèi)容/方法單一，研究影響力低，有待后續(xù)改進評價方法和內(nèi)容，以便提供合理的臨床參考依據(jù)。

2 再研究強化藥品價值與定位

抗腫瘤中成藥再研究內(nèi)容與方向取決于再評價結(jié)果。從臨床實際出發(fā)，研究目前尚未清晰或存在爭議的部分，進而解決臨床問題，并以再研究數(shù)據(jù)豐富再評價內(nèi)容，即“以評促研”。再研究的內(nèi)容可隨臨床實際問題開展，基于目前研究進展，主要分為以下4點。

2.1 質(zhì)量控制再研究 部分已上市中成藥由于當時研究水平有限，工藝可行性和重復性較差，國家雖限定上市藥的純度標準，但隨著新型制藥制劑工藝快速發(fā)展，可更多地提取中藥有效物質(zhì)，擯棄雜質(zhì)或非有效物質(zhì)，提高中成藥有效純度[26]。另外，依據(jù)有效性與安全性再評價結(jié)果，進行質(zhì)量控制再研究，可調(diào)整給藥劑量、頻次或給藥方式。

2.2 作用機制再研究 隨著精準醫(yī)療的發(fā)展，腫瘤治療進入靶向與免疫時代，也需要對抗腫瘤中成藥作用機制進行再研究，探索新的藥物治療靶點。可將研究重點放在中成藥的非主要效用成分上，探究該類成分的潛在作用機制，可為豐富適應證和創(chuàng)新藥物研發(fā)提供思路。如康萊特注射液的主要成分為薏苡仁油，目前研究頗多，但其非皂化成分研究明顯偏少。或者借助現(xiàn)代分子生物學研究方法，如生物信息學，挖掘抗腫瘤中成藥的潛在藥理作用機制，再進行驗證研究，加快藥品作用機制再研究[27]。

2.3 適應證再研究 基于安全性與有效性再評價研究，可獲取藥品說明書范圍外的適應證。中醫(yī)素有“異病同治”特色，故探索該類適應證的臨床療效是挖掘抗腫瘤中成藥新適應證的再研究重點，讓更多患者從中獲益，也利于中成藥找準新定位。如金龍膠囊說明書用于原發(fā)性肝癌，基于臨床經(jīng)驗，林洪生等[28]設計多中心、隨機、雙盲、陽性對照研究，評價金龍膠囊對胃癌作用，結(jié)果顯示觀察組中醫(yī)證候總療效88.34%，生命質(zhì)量有效率46.67%，均高于對照組的59.68%和19.35%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。為胃癌患者提供更多選擇機會，擴大臨床適應證。

2.4 聯(lián)合用藥再研究 臨床上不合理的聯(lián)合用藥情況較多，且大部分中成藥說明書內(nèi)容單薄，甚至存在“尚不明確藥物相互作用”，直接影響治療效果和用藥安全[29]。腫瘤患者基礎狀況較差，再加聯(lián)合用藥，是否影響最終效果及導致潛在或可能的不良反應更不確定[30]。既往安全性再評價研究提示，不合理的聯(lián)合用藥會增加ADR/ADE發(fā)生，故需借助再評價，為聯(lián)合用藥再研究提供依據(jù)與指明方向[18-19]。李彥楠等[31]對復方苦參注射液的用藥特征進行基于HIS的真實世界研究，發(fā)現(xiàn)復方苦參注射液的臨床使用基本符合藥品說明書，主要與免疫調(diào)節(jié)藥、抗腫瘤化療藥、抗生素類等聯(lián)合應用，符合臨床診療指南與對癥處理原則，且無ADE/ADR，體現(xiàn)了復方苦參注射液臨床用藥廣泛性與聯(lián)合用藥多樣性，也為藥品說明書的完善、擴大中成藥臨床適應證和指導臨床合理用藥提供了研究思路。

3 結(jié)語

臨床上抗腫瘤中成藥不合理應用已嚴重制約中成藥行業(yè)發(fā)展，隨著國家醫(yī)藥改革深化，如何精準挖掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢，合理應用中成藥，成為當前研究的熱點與難點。國家衛(wèi)生健康委員會強調(diào)以藥品臨床價值為導向，注重循證醫(yī)學、藥物經(jīng)濟學和真實世界研究，大力推動藥品使用監(jiān)測和綜合評價。對上市后抗腫瘤中成藥進行再評價與再研究，有利于中成藥和中藥企業(yè)自我定位，立足合適的應用領(lǐng)域，為中藥產(chǎn)業(yè)深化發(fā)展提供方向，可更進一步開拓市場和拓展精準醫(yī)學研究，還可為國家衛(wèi)生政策制定、醫(yī)療衛(wèi)生資源配置提供證據(jù)，推廣和應用有效、安全、價廉的中成藥，達到規(guī)范化和合理化的應用。