何軍芳

（上海旭東海普藥業(yè)有限公司 上海 201206）

中國作為一個(gè)仿制藥大國，國內(nèi)傳統(tǒng)藥企的研發(fā)能力普遍體現(xiàn)為低水平仿制，創(chuàng)新能力不足。目前國家醫(yī)保局每年動(dòng)態(tài)調(diào)整國家醫(yī)保目錄，對(duì)創(chuàng)新藥實(shí)施談判準(zhǔn)入，有效提升了創(chuàng)新藥市場(chǎng)準(zhǔn)入效率。與此同時(shí)，創(chuàng)新藥審評(píng)審批加速，設(shè)立突破性治療藥物等多個(gè)加快上市注冊(cè)程序，政策扶持使創(chuàng)新藥研發(fā)成果顯著。在上述市場(chǎng)政策背景下，結(jié)合潛在藥物靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)價(jià)值認(rèn)同上升及國家重新定義創(chuàng)新藥臨床價(jià)值等因素，傳統(tǒng)藥企均面臨如何創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的課題。本文將主要以腫瘤治療領(lǐng)域?yàn)槔?，援引藥物靶點(diǎn)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及創(chuàng)新藥臨床價(jià)值等相關(guān)內(nèi)容，從市場(chǎng)醫(yī)學(xué)維度論述傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新藥研發(fā)所面臨的機(jī)遇及相應(yīng)策略。

1 眾多潛在藥物靶點(diǎn)成功研發(fā)上市創(chuàng)新藥

目前在腫瘤治療領(lǐng)域，靶向治療和免疫治療分別以激酶和免疫檢查點(diǎn)為代表的潛在治療靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，研發(fā)上市的創(chuàng)新藥均取得顯著的臨床療效。

1.1 激酶抑制劑

蛋白激酶催化腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的γ-磷酸酯轉(zhuǎn)移到底物蛋白質(zhì)的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基，進(jìn)行蛋白質(zhì)磷酸化，改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象和活性，參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、周期調(diào)控等生理過程。蛋白激酶的功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞無序增殖等，是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。

2001年靶向抑制BCR-ABL基因融合突變酪氨酸激酶的伊馬替尼獲批上市，用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病，患者的五年生存率達(dá)到89%[1]。2003年首個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼獲批上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），期初由于患病人群全覆蓋致使療效不理想，2009年憑借IPASS研究試驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)獲益人群，獲批用于EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者[2]。2015年細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/CDK6）抑制劑哌柏西利獲批上市，用于雌激素受體陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性進(jìn)展期乳腺癌治療，聯(lián)用芳香化酶抑制劑或者氟維司群延長(zhǎng)了絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性患者的無進(jìn)展生存期和總生存期[3]。

應(yīng)用激酶抑制劑進(jìn)行靶向治療易發(fā)生耐藥。吉非替尼治療9～13個(gè)月后發(fā)生疾病進(jìn)展，60%患者會(huì)發(fā)生EGFRT790M獲得性耐藥突變[4]。2015年奧希替尼獲批上市，可選擇性抑制EGFRT790M耐藥突變及敏感EGFR突變（Del19/L858R），對(duì)腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療方案，中位無進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（8.5個(gè)月vs4.2個(gè)月）[4]。

截至2021年3月，全球共有76種激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于臨床，其中64種用于腫瘤治療領(lǐng)域，涉及50個(gè)激酶靶點(diǎn)，而根據(jù)人類基因組測(cè)序，蛋白激酶有500多種，結(jié)合耐藥后的迭代研發(fā)，合理推測(cè)未來二十年腫瘤治療領(lǐng)域中激酶抑制劑類藥物的研發(fā)將繼續(xù)占主要地位[5]。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

腫瘤的發(fā)生發(fā)展，除了基因突變導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖等，還和腫瘤細(xì)胞利用機(jī)體免疫耐受機(jī)制、表達(dá)免疫檢查點(diǎn)配體、發(fā)生免疫逃逸相關(guān)，其中抑制性檢查點(diǎn)（共抑制受體）包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（Tim-3）、淋巴細(xì)胞激活基因3蛋白（Lag-3）及Ig和ITIM域T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）等。

1995年研究證實(shí)與共刺激分子受體CD28高度同源的CTLA-4與抗原呈遞細(xì)胞B7結(jié)合后抑制T細(xì)胞的增殖和IL-2分泌[6]，而借助CTLA-4抗體阻斷CTLA-4的抑制作用可以增強(qiáng)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的有效免疫反應(yīng)[7]。2000年研究證實(shí)PD-L1通過結(jié)合PD-1達(dá)到抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌的作用[8]，而部分腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)PD-L1（B7H1）實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[9]。

2002年研究發(fā)現(xiàn)CD4+T輔助細(xì)胞亞群Th1細(xì)胞表達(dá)跨膜蛋白Tim-3[10]。后續(xù)臨床研究證實(shí)對(duì)PD-1單抗治療產(chǎn)生耐藥的患者T細(xì)胞存在Tim-3表達(dá)上調(diào)，腫瘤細(xì)胞相應(yīng)上調(diào)Tim-3配體Galectin-9表達(dá)，發(fā)生免疫逃逸[11]。與Tim-3功能類似抑制性檢查點(diǎn)還有Lag-3和TIGIT，均屬于維持機(jī)體自身耐受第二層級(jí)的共抑制受體，與第一層級(jí)的CTLA-4、PD-1相比在臨床上具有更好的安全性[12]。

2011年CTLA-4抑制劑伊匹木單抗、2014年P(guān)D-1抑制劑納武利尤單抗、帕博利珠單抗以及2016年P(guān)D-L1抑制劑阿替利珠單抗的相繼上市，自此腫瘤免疫治療正式應(yīng)用于臨床實(shí)踐。PD-1/PD-L1抑制劑被譽(yù)為腫瘤免疫治療的“廣譜藥”，截至2021年8月帕博利珠單抗已經(jīng)獲批21個(gè)臨床適應(yīng)證，涵蓋非小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等。

目前晚期腫瘤治療已逐步邁入借助機(jī)體免疫細(xì)胞甚至改造免疫細(xì)胞的免疫治療時(shí)代，隨著限制腫瘤免疫治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的相繼確認(rèn)和證實(shí)，根據(jù)生物標(biāo)志物篩選獲益人群，采用合適的聯(lián)合治療方式，可不斷提升免疫治療效果。

2 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)助力創(chuàng)新藥研發(fā)上市應(yīng)用

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在制藥工業(yè)界主要是解決新藥研發(fā)的臨床前研究成果面臨較大概率臨床研究失敗的問題，通過借助生物標(biāo)志物等可提高藥企新藥研發(fā)的成功率[13]。鑒于腫瘤治療精準(zhǔn)化和個(gè)體化趨勢(shì)，可以療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物［包括靶向治療的基因檢測(cè)、免疫治療的PD-L1表達(dá)以及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）測(cè)試］為例闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在創(chuàng)新藥研發(fā)中的作用。

2003年FDA通過快速審批程序批準(zhǔn)吉非替尼用于二線或三線治療非小細(xì)胞肺癌，不過3期臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位總生存期相比安慰劑無顯著差異。2004年研究回顧了該產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變患者對(duì)吉非替尼響應(yīng)率高于EGFR野生型，基于上述發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)IPASS試驗(yàn)（吉非替尼vs一線化療），試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR突變型患者，吉非替尼單藥治療組較化療組（卡鉑+紫杉醇）無進(jìn)展生存期和客觀緩解率均有顯著優(yōu)勢(shì)[2]。基于IPASS臨床試驗(yàn)結(jié)果，吉非替尼于2009年獲批用于一線治療EGFR基因突變型晚期NSCLC患者。自此，腫瘤靶向治療用藥前均需對(duì)患者進(jìn)行癌癥驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)。

PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)上市有效改善包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等癌癥患者的預(yù)后，然而，只有20%～40%的患者獲益于免疫治療[14]。帕博利珠單抗用于治療晚期NSCLC的3期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-024），將PD-L1表達(dá)作為療效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，入選病例PD-L1腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score, TPS）≥50%，與鉑類化療相比總生存期顯著延長(zhǎng)，順利獲批一線單藥治療[15]。

MSI-H/dMMR是晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行免疫治療的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。結(jié)直腸癌具有遺傳異質(zhì)性，其中15%屬于dMMR亞型，該亞型存在細(xì)胞無法識(shí)別和修復(fù)自發(fā)突變，具有高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[16]。帕博利珠單抗憑借3期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-177）結(jié)果[16]，獲得FDA加速批準(zhǔn)用于一線單藥治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

目前PD-1/PD-L1抑制劑用于臨床局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤治療，部分患者治療過程中出現(xiàn)免疫治療特有的假性進(jìn)展，也有患者發(fā)生腫瘤爆發(fā)進(jìn)展，表明PD-1對(duì)腫瘤細(xì)胞的潛在影響在很大程度上仍然未知。鑒于臨床上部分瘤種經(jīng)過免疫治療相比于傳統(tǒng)放化療顯著延長(zhǎng)患者總生存期，持續(xù)進(jìn)行相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)深入研究，將有效改善惡性腫瘤患者預(yù)后。

3 臨床價(jià)值主導(dǎo)創(chuàng)新藥研發(fā)

對(duì)藥物臨床價(jià)值的一般理解涵蓋有效性和安全性，近期國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心在《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》中對(duì)創(chuàng)新藥的臨床價(jià)值作了界定：解決未滿足的臨床需求，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。該指導(dǎo)原則在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選擇對(duì)照藥一欄中，明確指出陽性對(duì)照藥應(yīng)代表臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇。該指導(dǎo)原則提示候選立項(xiàng)藥物療效和安全性對(duì)比現(xiàn)有治療藥物需要存在顯著優(yōu)勢(shì)，或者轉(zhuǎn)向研發(fā)目前臨床治療方法或藥物較少的腫瘤，比如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌等。

臨床上適用免疫治療的腫瘤一般具有較強(qiáng)的免疫原性。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌等突變負(fù)荷高，免疫原性較強(qiáng)，易發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]?；谀[瘤微環(huán)境中CD3+T淋巴細(xì)胞在腫瘤中心和侵襲邊緣的免疫浸潤(rùn)情況，可以將其分為“熱”型腫瘤、“改變-免疫排斥”型腫瘤、“改變-免疫抑制”型腫瘤和“冷”型腫瘤[18]。目前應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行免疫治療的獲益人群主要集中于“熱”型腫瘤患者，其他類型腫瘤的治療藥物比較匱乏[18]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑除了用于晚期腫瘤治療以外，可參與術(shù)前的新輔助治療。納武利尤單抗臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：新輔助治療中納武利尤單抗副作用少，不會(huì)延遲手術(shù)，并且在45%的切除腫瘤中出現(xiàn)主要病理反應(yīng)，腫瘤突變負(fù)荷可預(yù)測(cè)對(duì)PD-1阻斷的病理反應(yīng)，外周血中突變相關(guān)的新抗原特異性T細(xì)胞克隆迅速擴(kuò)增[19]，建立全身性的免疫監(jiān)控，清除微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)概率，使患者遠(yuǎn)期生存獲益。

為了提高腫瘤免疫治療的療效，可采用聯(lián)合放療、化療、靶向治療以及兩種免疫治療組合，如療效顯著可獲批一線聯(lián)用適應(yīng)證。另外，借助生物制藥技術(shù)，開發(fā)新的制劑形式，比如抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體、T/NK細(xì)胞銜接器療法（T/NK cell engager）等，可提高藥物療效，減少脫靶相關(guān)不良反應(yīng)，有效提高用藥安全性。

4 結(jié)語

以往藥企開展創(chuàng)新藥研發(fā)所顧慮的審評(píng)審批周期較長(zhǎng)、市場(chǎng)準(zhǔn)入效率較低的限制因素已得到顯著改善，結(jié)合目前生物醫(yī)學(xué)快速發(fā)展現(xiàn)狀及政策因素，傳統(tǒng)藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型成功存在較大的概率。然而，創(chuàng)新藥研發(fā)立項(xiàng)選題需要準(zhǔn)確預(yù)測(cè)未來疾病發(fā)展和診療趨勢(shì)，具備生物醫(yī)學(xué)前沿認(rèn)知、潛在靶點(diǎn)成藥性預(yù)判等專業(yè)能力，因此，藥企需要前瞻性地儲(chǔ)備、培養(yǎng)和引進(jìn)生物、醫(yī)學(xué)、合成、制劑等相關(guān)人才并建設(shè)高效的研發(fā)體系。在新藥研發(fā)體系中設(shè)立獨(dú)立的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門，連接基礎(chǔ)研究和臨床研究，確保創(chuàng)新藥研發(fā)順利進(jìn)行，增加研發(fā)藥物成功上市的概率。

本文主要以腫瘤治療領(lǐng)域?yàn)槔?jiǎn)要論述傳統(tǒng)藥企開展創(chuàng)新藥研發(fā)所面臨的機(jī)遇及應(yīng)對(duì)策略。以目前該領(lǐng)域的快速發(fā)展，十年后新藥靶點(diǎn)數(shù)量趨于穩(wěn)定，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病治療和抗耐藥菌以及抗病毒治療等極可能成為藥物研發(fā)的下一波熱潮。