歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（2017年7月更新）

（吳宇佳 譯 陳菡菁 校 李雪寧 審校）

（續(xù)前）

7 FIH和早期CT的劑量選擇

7.1 一般考慮

謹(jǐn)慎地選擇IMP給藥劑量對于保護參加FIH和早期CT的受試者至關(guān)重要。應(yīng)特別注意估計在人體中初始劑量給藥下預(yù)期達到的暴露量，以及隨后劑量遞增至預(yù)定的最大預(yù)期暴露量。相比于動物和人之間的相對劑量水平，比較人類給藥后的預(yù)期暴露量與早期動物試驗或人體試驗中觀測到某些作用時的暴露量，更加有意義。

在計算起始劑量、劑量遞增步幅和最大暴露量時，應(yīng)考慮所有可獲得的非臨床研究結(jié)果（PD、PK、TK和毒理學(xué)特性、劑量或暴露量-效應(yīng)關(guān)系等）。此外，還須考慮試驗期間來自先前的隊列或個體的CT數(shù)據(jù)（例如PK、PD和不良反應(yīng)的報告，參考第8.2.7部分）。具有類似作用方式的藥物的非臨床和臨床經(jīng)驗也是有幫助的。

方案中應(yīng)說明并概述CT中的起始劑量、最大暴露量以及劑量遞增步幅。還應(yīng)詳細描述基于新產(chǎn)生的CT數(shù)據(jù)而調(diào)整計劃劑量遞增步幅的決策標(biāo)準(zhǔn)。偏離預(yù)先指定的劑量遞增方案和決策的標(biāo)準(zhǔn)將須要提交（一個或多個）方案實質(zhì)性變更。如果劑量遞增已經(jīng)達到預(yù)定的最大暴露量，并且申辦方對可用數(shù)據(jù)的全面分析得出有必要進一步謹(jǐn)慎地增加劑量的結(jié)論，那么也需要遞交方案實質(zhì)性變更。

方案中應(yīng)包括有關(guān)如何確定劑量和暴露水平所使用的計算和方法，包括建模方法（例如PK/PD和基于生理的藥代動力學(xué)（physiologically-based pharmacokinetic,PBPK），并應(yīng)在IB中進行總結(jié)。

對于探索性CT的起始劑量和最大劑量（暴露量），請參考ICH指導(dǎo)原則M3（R2）指南。如果已經(jīng)按照ICH指導(dǎo)原則M3（R2）的規(guī)定在小劑量（microdose）下對人進行了IMP給藥，則任何隨后使用非小劑量的研究都應(yīng)在本FIH/早期CT指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。

7.2 健康受試者的起始給藥劑量

通常，應(yīng)在完成的非臨床安全性研究中確定未見明顯毒性反應(yīng)劑量（no observed adverse effect level,NOAEL）。從適當(dāng)?shù)膭游镅芯恐械贸龅腘OAEL是公認(rèn)的安全性基準(zhǔn)，并且可以用作確定合理的安全起始劑量。應(yīng)當(dāng)用最相關(guān)種屬（不一定是最敏感的種屬）NOAEL劑量下所達到的暴露量估算人類的等效暴露量。估算應(yīng)基于最新的模型（例如PK/PD、PBPK）和/或使用異速（allometric）法。

還應(yīng)確定在非臨床的藥理學(xué)研究中顯示PD效應(yīng)的暴露量，包括在可行情況下于人體組織中進行的離體和體外研究，并且應(yīng)使用這些數(shù)據(jù)來確定人體的最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（minimal anticipated biological effect level, MABEL），估算人體內(nèi)的藥理學(xué)活性劑量（pharmacologically active dose, PAD）和/或預(yù)期的治療劑量（anticipated therapeutic dose, ATD）范圍。當(dāng)使用這些方法時，須考慮到人與動物對IMP的作用方式的敏感性存在潛在差異。此外，計算MABEL、PAD和/或ATD時應(yīng)考慮在人和相關(guān)動物種屬的靶細胞中進行的體外靶點結(jié)合和受體占領(lǐng)研究，以及相關(guān)動物種屬在藥理活性劑量下的暴露量。所有相關(guān)數(shù)據(jù)都應(yīng)盡可能地以合適的建模方法總結(jié)歸納分析，以確定MABEL、PAD和/或ATD。

除非有可靠的科學(xué)依據(jù)顯示可以提供更高的劑量，健康受試者的起始劑量應(yīng)為預(yù)期低于PAD暴露量的劑量。根據(jù)在非臨床研究中發(fā)現(xiàn)的與人類相關(guān)性的不確定性水平（參考第4.1和4.4部分）以及對預(yù)期靶點的了解（參考第6.1和6.2部分），起始劑量應(yīng)與MABEL、PAD或NOAEL相關(guān)。起始劑量選擇的科學(xué)依據(jù)應(yīng)包含在方案或IB中。

為了進一步降低發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，通常在計算人類的起始劑量時采用安全系數(shù)。安全系數(shù)應(yīng)與以下潛在風(fēng)險相關(guān)：

1）活性物質(zhì)的新穎性。

2）活性物質(zhì)的藥效學(xué)特征，包括不可逆作用或長久作用以及劑量效應(yīng)曲線的形狀。

3）用于安全性測試的動物模型的相關(guān)性。

4）安全性結(jié)果的特征。

5）與估計的MABEL、PAD和預(yù)期的人體暴露量有關(guān)的不確定性。

此外，還應(yīng)解決非臨床研究中發(fā)現(xiàn)的問題和CT中如何監(jiān)測潛在靶器官的效應(yīng)，這些可能影響安全系數(shù)。使用的安全系數(shù)的原因應(yīng)在IB和方案中詳細說明。

7.3 患者的起始給藥劑量

7.2節(jié)中概括的類似考慮因素同樣適用于確定患者的安全起始劑量。為患者選擇FIH /早期CT的起始劑量（即沒有健康受試者的前期數(shù)據(jù)）的目標(biāo)是確定預(yù)期具有最小藥理作用并且可以安全使用的劑量。起始劑量還應(yīng)考慮所研究疾病的性質(zhì)及其納入CT患者病情的嚴(yán)重性。在某些情況下，遠低于人體預(yù)期藥理劑量的起始劑量可能不是很合適。在任何情況下，都應(yīng)提供劑量選擇的理由并告知CT中的受試者。

如果可以預(yù)見健康受試者與患者之間IMP的靶點分布、藥代動力學(xué)或安全性方面會存在潛在差異，則應(yīng)考慮在第一組患者中恢復(fù)使用SAD的設(shè)計（采用適宜的劑量遞增）。

在特定情況下也可以考慮其他方法，例如用于腫瘤患者（參考ICH指導(dǎo)原則S9）、其他嚴(yán)重疾病或患者所剩生命有限的疾病的研究。通常，如果有適當(dāng)?shù)睦碛桑瑢τ谕砥谀[瘤或生命有限的疾病來說，在非臨床研究中得到的最高劑量或暴露水平可能不會限制CT中的劑量遞增或最高劑量。

還應(yīng)特別注意特殊人群，例如兒科（參考ICH指導(dǎo)原則 E11）。

7.4 劑量遞增

除了定義起始劑量和最大暴露量（參考第7.5和8.2.10部分）外，方案中還應(yīng)概述CT期間增加劑量的標(biāo)準(zhǔn)（參考第8.2.9部分）。應(yīng)說明從一個隊列到下一個隊列的最大劑量/暴露量增加的倍數(shù)，以及要評估的最大隊列數(shù)。劑量水平的選擇應(yīng)包括估計要達到的暴露水平、潛在的不良反應(yīng)（如果存在），以及可能的PD效應(yīng)（如果相關(guān)且可行）。計算出的PAD/ATD也應(yīng)考慮在內(nèi)。在兩個劑量水平之間的劑量增加應(yīng)以非臨床研究中確定的劑量/暴露-毒性或劑量/暴露-效應(yīng)關(guān)系為指導(dǎo)，并在回顧先前隊列產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)后進行調(diào)整（參考第8.2.7和8.2.9部分）。劑量增量的大小應(yīng)考慮劑量/暴露-毒性或劑量/暴露-效應(yīng)曲線的陡度以及這些關(guān)系估計中的不確定性。另一個需要考慮的因素是可靠性，也就是在潛在的嚴(yán)重/不可逆影響產(chǎn)生之前，可以在人體監(jiān)測到的潛在的不良反應(yīng)。此外，如果有證據(jù)表明非線性PK可能導(dǎo)致暴露量超比例增加，則應(yīng)考慮較小的劑量增量，尤其是在SAD/MAD的后期。如果新產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)顯示與非臨床或模型模擬數(shù)據(jù)有實質(zhì)性差異，則可能須要調(diào)整計劃的劑量水平。計劃劑量水平的改變應(yīng)考慮劑量效應(yīng)曲線的陡度或靶點飽和度等方面的因素。如果可獲得的數(shù)據(jù)表明暴露水平已達平臺期，則在確定劑量遞增步幅（以及MAD中的給藥頻率）時應(yīng)考慮到這一點。劑量水平的更改可能須要進行實質(zhì)性變更，除非方案中預(yù)設(shè)的決策標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了此類更改。

7.5 最大暴露量和給藥劑量

方案中應(yīng)為每個試驗部分預(yù)設(shè)好預(yù)期的最大暴露水平，并且除非進行實質(zhì)性方案變更，否則不能超過該水平。應(yīng)根據(jù)所有可用的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，包括PD、PK、毒理學(xué)研究結(jié)果以及在預(yù)期治療劑量范圍內(nèi)的暴露量，來證明最大暴露量的設(shè)置是合理的。必要時要考慮靶點的飽和，并在達到靶點的完全抑制或激活并且通過增加劑量不能有進一步的治療效果時，對最大暴露量進行考慮。

在某些情況下，可以使用最大劑量，例如在無法充分測量暴露的研究中。

通常，健康受試者的最大暴露量應(yīng)在估計的人體藥效劑量范圍內(nèi)。但是，如果科學(xué)上合理并且從安全角度考慮是可接受的，可謹(jǐn)慎地研究超過藥效劑量范圍的暴露水平，同時要參考第4部分所介紹的不確定性等因素。

對于患者參與的試驗或試驗部分，應(yīng)明確定義最大耐受劑量（maximum tolerated dose, MTD）（如適用），一旦確定便不得超過。確定劑量范圍時，應(yīng)始終考慮潛在的治療/臨床相關(guān)劑量（暴露）和預(yù)期的獲益/風(fēng)險的平衡。健康受試者人群不適合使用MTD方法的試驗設(shè)計。

7.6 單劑量到多劑量

在多隊列研究選擇合適的給藥間隔和給藥時間時，應(yīng)考慮IMP的PK、PD特性，可用的非臨床安全性數(shù)據(jù)以及以前單次給藥隊列所有的受試者數(shù)據(jù)。應(yīng)特別注意預(yù)期濃度范圍內(nèi)線性與非線性PK、PK半衰期與作用持續(xù)時間、以及潛在的蓄積作用。

方案中應(yīng)為每個隊列規(guī)定最長給藥時間。在先前的SAD試驗中，應(yīng)該已經(jīng)涵蓋了多次給藥后的預(yù)期暴露量（Cmax和AUC0-τ）。但是，如果多次給藥后出現(xiàn)的臨床數(shù)據(jù)表明對研究的SAD部分中觀察到的不良反應(yīng)可耐受，則可以考慮在MAD部分中進行更高暴露水平的試驗，前提是在方案中預(yù)先描述相關(guān)內(nèi)容并且低于設(shè)定的最大暴露水平。多劑量給藥還可探索不同的給藥方案和時間表，例如從每日1次給藥轉(zhuǎn)換至每日2次給藥。

7.7 給藥途徑

在人體中給藥途徑的選擇應(yīng)基于非臨床數(shù)據(jù)，IMP的特征和預(yù)期的治療用途。

靜脈給藥時，緩慢滴注可能比推注更合適。滴注可以及時停止輸液從而減輕不良后果。

（待續(xù)）