羅麗瓊　王慶高　

YKL-40在代謝性疾病和心血管疾病中的研究進展

羅麗瓊1王慶高2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

YKL-40是一種新發(fā)現(xiàn)的炎癥性糖蛋白，近年來研究發(fā)現(xiàn)其不僅與炎性疾病有關(guān)，在代謝性疾病及心血管疾病中也均有高表達，并與全因死亡率及不良心血管結(jié)局密切相關(guān)。因此，YKL-40有望成為一種新的生物學(xué)標(biāo)記物來預(yù)測代謝性疾病及心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。文章就YKL-40與代謝性疾病及心血管疾病的近年研究結(jié)果進行總結(jié)，以期為代謝性疾病及心血管疾病的治療提供參考。

YKL-40；代謝性疾??；心血管疾病；綜述

引言

心血管疾病威脅人類生命健康安全，伴隨生活條件的改善及人口老齡化的到來，我國心血管疾病的發(fā)病率及死亡率不斷上升。2018年，我國城鄉(xiāng)居民的首位死亡原因是心血管疾病，其中，農(nóng)村占46.66%，城市占43.81%[1]。雖然人們對心血管疾病危險因素的認(rèn)知和管控已日益增強，但仍存在較高的心血管殘余風(fēng)險，這提示人們進一步尋找有效措施防治心血管疾病仍很重要。

炎癥是心血管殘余風(fēng)險的重要原因之一[2]。最近研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)現(xiàn)的血清炎癥因子YKL-40不僅與炎癥性疾病有關(guān)，而且與心臟代謝紊亂患者相關(guān)，其對于評估心血管疾病的病情程度、發(fā)生發(fā)展和生存率方面都有重要作用。本文旨在對YKL-40在代謝性疾病及心血管疾病中的作用進行總結(jié)。

1 YKL-40簡述

YKL-40屬于幾丁質(zhì)酶樣蛋白（Chitinase-Like Proteins，CLPs）中的一種，又叫幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1（CHI3L1）。YKL-40是由分子量為40kda的肝素和具有高度保守結(jié)構(gòu)域的幾丁質(zhì)結(jié)合的糖蛋白組成，因其N端又具有酪氨酸-賴氨酸-亮氨酸的YKL序列，故被命名為YKL-40[3]。幾丁質(zhì)是是自然界中最豐富的多糖，由β-(1-4)-糖苷鍵連接N-乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）的多糖鏈構(gòu)成，廣泛存在于真菌、甲殼類及節(jié)肢動物中，也是低等生命形式如細菌的重要營養(yǎng)物質(zhì)。幾丁質(zhì)酶是廣泛存在于昆蟲、植物、細菌、真菌和哺乳動物等多種生物體內(nèi)的酶，屬于糖基水解酶家族18，可通過水解β-(1-4)-糖苷鍵催化幾丁質(zhì)中甲殼素N-乙酰氨基葡萄糖的降解。哺乳動物不合成幾丁質(zhì)，但它們可產(chǎn)生兩種幾丁質(zhì)酶及幾種CLPs，后者包括YKL-40。

因YKL-40不具有酶活性，故缺乏降解幾丁質(zhì)的能力，但仍顯示寡糖結(jié)合能力。CLPs已被證明參與了各種人類纖維化和炎癥性疾病的發(fā)病機制，其中有關(guān)YKL-40的研究最多[4]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)YKL-40在代謝性疾病、心血管疾病、急慢性炎癥、癌癥等以炎癥和組織重建為特點的疾病中水平升高[5]。YKL-40可由巨噬細胞、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、滑膜及軟骨細胞等分泌產(chǎn)生，可激活自身免疫系統(tǒng)，也可參與細胞外基質(zhì)重塑的形成過程，還能在血管形成、內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化中起作用[3,6]。但目前YKL-40的潛在生理功能和機制仍不清楚，有待進一步探索。

2 YKL-40與代謝性疾病的相關(guān)性

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）以肥胖、血壓、血脂、血糖等多種代謝成分的異常為臨床特點[7]，是促進心血管疾病發(fā)生及死亡風(fēng)險增加的重要因素。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，MS與機體慢性低度炎癥反應(yīng)相關(guān)，炎癥因子YKL-40的血清水平在MS患者中升高且隨著MS危險成分?jǐn)?shù)量的增多而增高，此外，YKL-40與MS患者的胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂有關(guān)，YKL-40可預(yù)測MS的發(fā)生[8-10]，提示YKL-40可能參與了MS的微炎癥反應(yīng)，MS的危險成分越多可能預(yù)示的機體炎癥反應(yīng)越劇烈。

2.1 肥胖

肥胖定義為身體脂肪或脂肪組織過多，是重要的獨立心血管危險因素[11]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，肥胖的發(fā)病機制涉及一系列先天性免疫細胞，尤其是巨噬細胞和脂肪細胞，而炎癥在肥胖發(fā)病中起著關(guān)鍵作用，外周血單核細胞被認(rèn)為是肥胖癥炎癥狀態(tài)的代表[12]。既往有研究提出YKL-40與經(jīng)典炎癥標(biāo)志物如單核細胞趨化蛋白-1及IL-6存在強關(guān)聯(lián)[13]。隨后，Victoria Catala′n等[12]研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者的血清YKL-40水平及外周血單核細胞中的YKL-40的基因水平均有高表達，且YKL-40與CRP、纖維蛋白原等經(jīng)典炎癥標(biāo)志物呈正相關(guān)。由此可推論，YKL-40作為肥胖患者慢性低度炎癥反應(yīng)的新興標(biāo)志物，可通過促進肥胖炎癥反應(yīng)的惡化而加劇機體代謝紊亂。既往的研究也證實YKL-40與肥胖存在相關(guān)性。如Hempen等[14]研究發(fā)現(xiàn)病理性肥胖患者血清YKL-40水平升高，經(jīng)手術(shù)減重約40Kg后，其YKL-40的血清水平較減肥前顯著降低。但也有研究提出YKL-40水平與肥胖參數(shù)無顯著相關(guān)性[9,15]。目前，YKL-40與肥胖的相關(guān)性研究尚存在爭議，有待今后研究進一步驗證。

2.2 血脂

血脂異常是促進代謝性疾病發(fā)病的重要因素，臨床上常表現(xiàn)為血脂檢測指標(biāo)如膽固醇、甘油三酯（TG）水平異常為特點。當(dāng)前對CHI3L1基因的廣泛測序研究證實基因變異可能參與了血脂代謝紊亂的發(fā)生。一項針對290名韓國受試者的研究描述了血清LDL-C水平升高與CHI3L1的rs946261單核苷酸多態(tài)性密切相關(guān)[16]。另一項針對丹麥全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)通過對CHI3L1基因的12個單核苷酸多態(tài)性進行了基因分型，證實了血清總膽固醇水平與YKL-40水平成正比，且攜帶輕微純合rs12123883 SNPs的患者總膽固醇水平更高[17]。此外，血清YKL-40水平與甘油三脂水平成正比[18]。由此可見，由CHI3L1基因的單核苷酸多態(tài)性誘導(dǎo)的血清YKL-40水平的變化在血脂異常中發(fā)揮重要作用。

2.3 血糖

血糖升高是糖尿病的特征，也是代謝性疾病的危險因素之一[19]。多種炎癥細胞增多與胰島素抵抗相關(guān)的證據(jù)表明糖尿病和炎癥有關(guān)聯(lián)[20]。最近，糖尿病也被視為是一種與慢性炎癥有關(guān)的代謝類疾病[21]。董麗等[22]研究發(fā)現(xiàn)YKL-40的血清水平在糖尿病患者中增高，且在糖尿病合并冠心病的患者中其含量更高，YKL-40水平和Gensini評分、冠狀動脈病變數(shù)量及病變程度相關(guān)。相關(guān)性研究還發(fā)現(xiàn)YKL-40血清水平升高與胰島素抵抗、尿白蛋白排泄相關(guān)[23,24]。故可推測，糖尿病患者的YKL-40血清水平升高預(yù)示機體炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，加速了動脈粥樣硬化的進展。此外，在國外一項納入了290名2型糖尿病患者的前瞻性觀察性隨訪研究中首次描述了YKL-40和2型糖尿病患者全因死亡率之間的關(guān)系。其研究者經(jīng)過約17.2年的漫長隨訪期后，發(fā)現(xiàn)共有189名患者（65.2%）死亡，其中有119名（41.0%）死于心血管疾病。該研究還發(fā)現(xiàn)，較高YKL-40水平的糖尿病患者的全因死亡率增加更顯著，血清YKL-40水平可用于預(yù)測糖尿病患者的全因死亡率[25]。

2.4 血壓

眾所周知，高血壓是代謝性疾病發(fā)生的重要原因，亦是導(dǎo)致全身其他大小血管如眼、腦、腎等靶器官的損害的常見因素?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，高血壓的防治不能局限為降壓水平的高低，同樣重要的是應(yīng)關(guān)注有無心、腦、腎及血管等亞臨床靶器官的功能及結(jié)構(gòu)的改變，進一步提高人們對高血壓的防治水平，延緩高血壓患者的疾病進展，最終延長高血壓患者的生存時間和提高生存質(zhì)量。有研究者提出機體長期慢性低度炎癥反應(yīng)與高血壓進展相關(guān)，炎癥因子可參與高血壓的發(fā)生及其靶器官損害的過程[26]。

內(nèi)皮功能受損是高血壓的基本病理特點，而內(nèi)皮舒張功能是評估高血壓導(dǎo)致早期心臟靶器官損害的重要指標(biāo)。趙萌萌[27]等研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者較健康人群血清YKL-40水平明顯升高，YKL-40不僅與血壓及脈壓水平呈正相關(guān)，該研究還證實，YKL-40與高血壓患者的內(nèi)皮舒張功能及左室舒張功能相關(guān)指標(biāo)的異常相關(guān)，提示YKL-40可能參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展，其水平的高低在評估高血壓患者早期心血管損傷方面有重要價值。此外，國內(nèi)研究還發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平與高血壓各種靶器官損傷的評價指標(biāo)如微量白蛋白尿、動脈僵硬度、脈搏波傳到速度、股動脈及頸動脈內(nèi)膜中層厚度均呈正相關(guān)[26,28]。相關(guān)性研究還表明，血清YKL-40水平與高血壓及高血壓前期患者的發(fā)病率呈正相關(guān)[29,30]。血清YKL-40水平升高是高血壓患者長期隨訪期間發(fā)生主要不良心血管結(jié)局的獨立預(yù)測因子[31]。由此可見，YKL-40可能促進了高血壓的發(fā)生發(fā)展，監(jiān)測YKL-40的血清水平對指導(dǎo)早期防治高血壓靶器官損傷及評估高血壓的預(yù)后尤其重要。

3 YKL-40與心血管疾病的關(guān)系

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平與心血管疾病存在相關(guān)性。首先，在炎癥的整個發(fā)展過程中，活化的炎癥細胞產(chǎn)生并分泌過多的促炎細胞因子，這些炎癥因子是促進動脈粥樣硬化過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致急性心肌梗死或死亡等不良心血管結(jié)局的發(fā)生[32,33]。此外，循環(huán)中的幾種炎癥生物標(biāo)志物也可能對評估心血管疾病患者的預(yù)后有一定價值[34]。最近，YKL-40也被認(rèn)為是預(yù)測心血管疾病的優(yōu)越預(yù)后生物標(biāo)志物。在此，本文總結(jié)了YKL-40在不同心血管疾病中的作用。

3.1 YKL-40與動脈粥樣硬化及冠心病

冠心病的發(fā)病機制復(fù)雜，其過程超出脂質(zhì)的內(nèi)膜浸潤范圍，可涉及全身或局部免疫系統(tǒng)的激活導(dǎo)致冠狀動脈壁的慢性炎癥，可通過促進動脈粥樣斑塊的破裂或損傷而最終導(dǎo)致心肌缺血甚至壞死。動脈粥樣硬化被認(rèn)為是冠心病的基本病理特點，內(nèi)皮細胞、VSMC和巨噬細胞在動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮重要作用，其大致形成過程為：血管內(nèi)膜受到損傷性刺激導(dǎo)致內(nèi)皮通透性屏障遭到破壞，LDL-C等有害物質(zhì)透過內(nèi)皮損傷的間隙進入血管壁并沉積在內(nèi)膜下，內(nèi)皮細胞被激活招募白細胞向血管壁聚集，同時激活的內(nèi)皮細胞可高表達熱休克蛋白，內(nèi)源性熱休克蛋白60通過Toll樣受體2激活先天性免疫細胞Toll/IL-1受體信號通路，通過脂多糖受體CD14和p38絲裂原活化蛋白激酶等信號通路促進單核細胞活化，聚集于血管壁的單核細胞隨后分化為巨噬細胞并攝取血脂后形成泡沫細胞，慢慢形成斑塊的起始部分——脂質(zhì)核，此階段可產(chǎn)生炎性因子，促使VSMC發(fā)生遷移與增生。同時VSMC也可攝取血脂參與泡沫細胞的形成，其中，炎癥因子在此過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[35]。

既往研究證實，YKL-40與動脈粥樣硬化進展相關(guān)。早在1999年就有學(xué)者[36]指出，YKL-40 mRNA高表達于動脈粥樣斑塊內(nèi)的巨噬細胞和VSMC中，尤其是在動脈粥樣硬化早期及浸潤更深的巨噬細胞中YKL-40含量最高，提示YKL-40可參與早期動脈粥樣硬化的發(fā)生過程。隨后，在一項經(jīng)手術(shù)去除的頸動脈粥樣斑塊的研究中發(fā)現(xiàn)，YKL-40可使THP-1單核細胞的基質(zhì)金屬蛋白酶-9的活性增加，可參與P38絲裂原活化蛋白激酶的激活[37]。此外，YKL-40水平與基質(zhì)金屬蛋白酶-9的含量成正比[38]，表示YKL-40可通過刺激巨噬細胞和基質(zhì)降解參與動脈粥樣硬化的進展。另一項體外研究[39]采用氧化的低密度脂蛋白刺激巨噬細胞以模擬泡沫細胞的產(chǎn)生過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)YKL-40在經(jīng)處理過的巨噬細胞表面出現(xiàn)高表達，故可推論YKL-40通過促進巨噬細胞吞噬血脂向泡沫細胞的轉(zhuǎn)化過程，從而促進動脈粥樣硬化的進展。

此外，有研究報道YKL-40能促進VSMC的趨化、黏附、遷移以及分支小管的形成[40]，血清YKL-40水平與頸動脈斑塊內(nèi)新生血管形成的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[41]，表明YKL-40可通過調(diào)控炎癥因子的表達途徑參與動脈斑塊內(nèi)新生血管的發(fā)展并促進斑塊不穩(wěn)定性的發(fā)生。

近年來研究表明，YKL-40水平高表達于冠心病患者中，尤其在急性冠脈綜合征、心肌梗死中更高。其中，YKL-40水平與冠脈罪犯血管數(shù)量及狹窄程度、與Gensini評分及SYNTAX評分定義的冠心病的嚴(yán)重程度、與急性心肌梗死（AMI）患者心室功能損害程度均呈正相關(guān)[42-46]。此外，YKL-40水平增高可能是AMI后近期心臟收縮功能恢復(fù)不良的間接生物標(biāo)志物[47]。這些證據(jù)表明血清YKL-40水平升高對評估冠心病患者的病情程度及進展有重要價值。

最近，YKL-40與不良心血管預(yù)后的相關(guān)性也被研究。血清YKL-40水平升高可能意味著冠心病患者的死亡風(fēng)險增加，且用于冠心病患者PCI術(shù)后預(yù)后的評估[48,49]。此外，血清YKL-40升高與STEMI患者不良心血管預(yù)后和6個月生存率相關(guān)[39]，可評估STEMI患者PCI術(shù)后的遠期預(yù)后情況[50]。

3.2 YKL-40與房顫

心房顫動（簡稱房顫）是一種致死致殘率較高的心律失常。心房重構(gòu)是房顫的重要病理基礎(chǔ)，其發(fā)病機制復(fù)雜，可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)[51]。炎癥因子可參與房顫的發(fā)生、維持及影響房顫的預(yù)后，同時，房顫與炎癥反應(yīng)又能相互促進并形成惡性循環(huán)[52,53]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，YKL-40水平高表達于房顫患者中，且在持續(xù)性及永久性房顫患者中更甚[54,55]，提示房顫的慢性過程與炎癥之間存在關(guān)聯(lián)且持續(xù)性或永久性房顫患者可能存在更高的炎癥負(fù)擔(dān)。

炎癥和細胞外基質(zhì)重塑均參與房顫的發(fā)病過程，而心房纖維化是心房重塑的根本過程。王清等[56]研究發(fā)現(xiàn)YKL-40在房顫患者心外膜脂肪組織中高表達，并與心房纖維化相關(guān)，提示YKL-40可通過促進房顫患者的細胞外基質(zhì)重塑和心房纖維化而參與左心房重塑的病理過程。

最近研究指出，炎癥因子在評估房顫預(yù)后方面也有一定價值。Marott等[57]發(fā)現(xiàn)血清YKL-40水平升高預(yù)示入院時房顫的風(fēng)險增加。一項小型研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管射頻消融前較高血清YKL-40水平與房顫復(fù)發(fā)有關(guān)，但YKL-40未能預(yù)測成功電復(fù)律為竇性心律[58]。但隨后有學(xué)者提出YKL-40水平升高與房顫電復(fù)律后短期復(fù)發(fā)相關(guān)，且電復(fù)律1周后YKL-40水平明顯下降[54]。針對YKL-40對評估房顫患者電復(fù)律結(jié)論不一致的研究，有待將來進一步探討明確。

3.3 YKL-40與慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是高血壓、冠心病、心肌病等多種疾病長期存在最終導(dǎo)致心臟血泵功能失代償甚至衰竭的一種嚴(yán)重終末期心血管疾病，可簡稱為慢性心衰。現(xiàn)代研究認(rèn)為慢性低度炎癥與心力衰竭，特別是慢性心力衰竭的發(fā)病有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，YKL-40的血清水平高表達于CHF患者中，且與紐約心功能分級所定義的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[59,60]，提示慢性心衰存在炎癥和免疫系統(tǒng)激活，YKL-40作為炎癥指標(biāo)可能參與了CHF的病理生理過程，可作為心功能不全嚴(yán)重程度的新生物標(biāo)志物。

目前，YKL-40與心衰預(yù)后的相關(guān)性研究尚存在爭議。最初，血清YKL-40水平被認(rèn)為不能預(yù)測慢性心衰患者的總死亡率或心血管事件風(fēng)險[61]。隨后，Bilim等[59]證明YKL-40水平與心血管不良事件發(fā)生率呈正相關(guān)，提出YKL-40可預(yù)測CHF患者的不良臨床結(jié)局。最近，血清YKL-40水平升高被認(rèn)為是心衰患者的全因死亡率和因突發(fā)心力衰竭而入院的風(fēng)險增加的重要預(yù)測因素[62]。這表示YKL-40可用作心衰預(yù)后的評估，并可能成為治療CHF的新靶點。

4 結(jié)束語

綜上所述，炎癥可能是代謝性疾病及心血管疾病防治的潛在靶點。新的炎癥因子YKL-40可能促進了代謝性疾病及心血管疾病的進展，血清YKL-40水平越高預(yù)示機體慢性炎癥反應(yīng)越劇烈，檢測YKL-40的血清水平對評估代謝性心血管疾病的病情有重要價值，但其中具體的作用機制尚需未來進一步探索及明確。

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Research Progress of YKL-40 in Metabolic Diseases and Cardiovascular Diseases

YKL-40 is a newly discovered inflammatory glycoprotein. In recent years, it has been found that it is not only related to inflammatory diseases, but also highly expressed in metabolic diseases and cardiovascular diseases, and is closely related to all-cause mortality and adverse cardiovascular outcomes. Therefore, YKL-40 is expected to become a new biomarker to predict the occurrence, development and prognosis of metabolic diseases and cardiovascular diseases. This paper summarizes the recent research results of YKL-40, metabolic diseases and cardiovascular diseases,in order to provide reference for the treatment of metabolic diseases and cardiovascular diseases

YKL-40; metabolic diseases; cardiovascular disease; review

R586; R54

A

1008-1151(2022)03-0086-05

2021-12-23

羅麗瓊（1994－），女，廣西中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病。

王慶高（1971－），男，廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師，博士，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病。