穆白雪，李銘麟，王佳賀，張成普

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，沈陽(yáng) 110000

肌少癥這一疾病概念，1989年由Irwin Rosenberg首次提出。2018年歐洲老年肌少癥工作組(EWGSOP)將肌少癥定義為一種骨骼肌量減少且肌肉力量下降的廣泛性、進(jìn)行性的骨骼肌疾病[1]。亞洲肌少癥工作組(AWGS)共識(shí)中提出了肌少癥的概念[2]：是指人體肌肉質(zhì)量減少，肌肉力量減低，肌肉功能下降，從而造成的一種疾病。目前通過(guò)直接評(píng)估和間接評(píng)估2種診斷方式[3]，將肌少癥分為前肌少癥、肌少癥、嚴(yán)重肌少癥3種類型，其中直接評(píng)估主要從肌量、肌力、體能等方面對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)，而間接評(píng)估主要從生物標(biāo)志物及肌肉減少產(chǎn)生的不良反應(yīng)方面對(duì)肌少癥患者進(jìn)行評(píng)估，如對(duì)肌少癥患者日常生活活動(dòng)能力、跌倒風(fēng)險(xiǎn)等方面進(jìn)行評(píng)分評(píng)估，從而確定患者肌少癥的類型和等級(jí)。其中跌倒[4]是指?jìng)€(gè)體突發(fā)不自主的非故意體位改變，按照國(guó)際疾病分類(ICD-10)將其分為跌倒在同一個(gè)平面和從一個(gè)平面跌倒到另外一個(gè)平面2個(gè)種類。

老年人肌少癥發(fā)病率居高不下，是科學(xué)研究領(lǐng)域重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。老年肌少癥的患病率為5%～40%[5]，并且隨著人口的增加及人口老齡化的繼續(xù)發(fā)展，肌少癥的患病情況將逐年遞增，預(yù)計(jì)全球范圍內(nèi)肌少癥患者將從2010年的5 000萬(wàn)人增長(zhǎng)到2050年的約5億人[6]?，F(xiàn)階段，英國(guó)的社區(qū)老年人群中，男性的肌少癥患病率為4.6%，女性為7.9%；同時(shí)，美國(guó)的社區(qū)老年人群中，肌少癥患病率可達(dá)36.5%[7]。在亞洲人群中，韓國(guó)70歲以上老年人肌少癥的患病率男性為4.2%，女性為15.3%[8]。而中國(guó)老年人肌少癥總體患病率為14%，女性高于男性，但中國(guó)的老年人口預(yù)計(jì)將從2010 年的1.1 億增加到2050 年的3.3億，從而中國(guó)老年人肌少癥的患病總數(shù)也會(huì)隨老年人口的上升而增長(zhǎng)。在我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于成都老年人肌少癥的研究[9]中指出，研究中納入的947名研究對(duì)象中，肌少癥的患病率為7.7%，且男女性比例與全國(guó)流行情況基本一致，女性高于男性。上海社區(qū)老年人肌少癥的研究結(jié)果[10]顯示，上海社區(qū)老年人肌少癥患病率為14.29%，但女性患病率低于男性，男性為14.9%，女性為14%。

跌倒是意外傷害造成的創(chuàng)傷及死亡的第二大原因，是75歲以上老年人群傷害死亡中重要的原因。在2016年修訂的世界衛(wèi)生組織情況說(shuō)明[11]中指出，每年約有3 700萬(wàn)人發(fā)生嚴(yán)重跌倒行為，從而需要就醫(yī)，并且每年約有64萬(wàn)人因跌倒而死亡，死亡率從1999年的每10萬(wàn)人口中29.40人增加到2017年的每10萬(wàn)人口中63.27人，這大大增加了老年人的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2015年，致命或非致命跌倒造成的醫(yī)療費(fèi)用為500億美元，據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，跌倒造成的傷害人數(shù)和費(fèi)用將增長(zhǎng)3倍，住院費(fèi)用將增長(zhǎng)10倍[12]。跌倒風(fēng)險(xiǎn)與年齡、步態(tài)穩(wěn)定性、平衡能力受損、骨骼肌肉系統(tǒng)損害退化、感覺(jué)系統(tǒng)減退、藥物使用等因素密切相關(guān)[13]。歸其生理學(xué)因素主要為骨密度、腦代謝功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，從而導(dǎo)致老年人發(fā)生跌倒行為[14]。肌少癥患者多發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，所以肌少癥多與老年人跌倒一并發(fā)生，隨著肌少癥程度的加重，老年人肌力及步行能力下降，同時(shí)姿勢(shì)反射與肌肉力量及肌肉質(zhì)量相關(guān)，兩者的下降必然影響姿勢(shì)反射，增加跌倒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而造成老年人骨折、失能乃至死亡等不良結(jié)局[15]。由于肌少癥造成的失能會(huì)導(dǎo)致老年人長(zhǎng)期臥床，繼而引發(fā)肺部感染、下肢靜脈血栓、免疫力低下等繼發(fā)結(jié)局。在日本針對(duì)1 110名老年人進(jìn)行調(diào)查[16]發(fā)現(xiàn)，肌少癥與跌倒明顯相關(guān)。我國(guó)一項(xiàng)納入500名老年肌少癥患者的研究結(jié)果[17]顯示，肌少癥嚴(yán)重期老年人的跌倒風(fēng)險(xiǎn)與下肢肌力減退相關(guān)，研究表明，肌少癥患者發(fā)生跌倒風(fēng)險(xiǎn)與下肢肌力、平衡功能及姿勢(shì)反射相關(guān)。另外患者由于存在害怕跌倒的心理，進(jìn)而活動(dòng)減少，增加了肌肉減少的風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此肌肉減少，行動(dòng)功能下降，增加了骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，也就增加了跌倒的可能[19]。由此可見(jiàn)，骨骼肌功能減退導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，而跌倒甚至跌倒發(fā)生的骨折因肌肉活動(dòng)耐力的減少，導(dǎo)致肌肉衰退，兩者之間存在互為因果的關(guān)系，共同增加了老年人的病死率、致殘率。

現(xiàn)階段針對(duì)老年人肌少癥發(fā)病機(jī)制的研究相對(duì)較多，但各研究之間診斷標(biāo)準(zhǔn)不完全統(tǒng)一；同時(shí)，關(guān)于老年人肌少癥患者跌倒的研究不完善，存在一定爭(zhēng)議，因此探索并總結(jié)肌少癥及跌倒之間的關(guān)系，了解其中相關(guān)的病理機(jī)制更能為預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。老年人肌少癥發(fā)病機(jī)制主要分為老年人肌肉本身發(fā)生病變?cè)斐杉∩侔Y發(fā)生、相關(guān)激素水平變化引起肌少癥發(fā)病、炎癥因子及氧化應(yīng)激反應(yīng)及其他機(jī)制造成老年人肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

1 肌肉結(jié)構(gòu)性病變

由于年齡增長(zhǎng)，老年人肌肉發(fā)生退行性病變，從而造成肌少癥的發(fā)病。肌少癥患者發(fā)生Ⅱ型肌肉纖維及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)量減少,這將顯著影響肌肉含量及強(qiáng)度,引起機(jī)體平衡能力減弱、步速減慢、身體搖擺性增加，因而增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)[20]。肌肉運(yùn)動(dòng)主要由神經(jīng)支配，一個(gè)運(yùn)動(dòng)單元由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及其所支配的所有肌肉纖維組成。隨著年齡增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少，運(yùn)動(dòng)單位重塑，肌肉纖維失去神經(jīng)支配[21]。

2 相關(guān)激素水平變化

肌肉生長(zhǎng)抑制素是由骨骼肌表達(dá)及分泌的一種蛋白質(zhì)，是一種已知的骨骼肌生長(zhǎng)抑制劑，通過(guò)誘導(dǎo)改變蛋白復(fù)合物從而調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育和生長(zhǎng)。有研究指出，肌肉生長(zhǎng)抑制素在萎縮的肌肉中高度表達(dá)，其升高與肌肉質(zhì)量減少存在相關(guān)性[22]。同時(shí)，老年人生長(zhǎng)激素及胰島素樣生長(zhǎng)因子水平降低也是肌少癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素。生長(zhǎng)激素(GH)[23]分泌增加，使胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)水平增加，進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成與脂肪分解。老年人隨著年齡增加，GH分泌減少，IGF-1減少，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少。GH對(duì)于IGF-1具有獨(dú)立影響作用，通過(guò)增加活化成肌前體細(xì)胞與核因子融合來(lái)促進(jìn)骨骼肌生長(zhǎng)，此外骨骼肌中的受體可結(jié)合IGF-1來(lái)調(diào)節(jié)肌肉前體細(xì)胞的增殖、分化和融合。性激素通過(guò)氨基酸在細(xì)胞內(nèi)的再利用，促進(jìn)蛋白合成進(jìn)而增加肌肉質(zhì)量，同時(shí)可通過(guò)調(diào)控衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化，使骨骼肌增大[24]。老年人性激素分泌水平降低，抑制了性激素在肌細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞的合成，進(jìn)而造成老年人肌肉質(zhì)量減少，促進(jìn)了肌少癥的發(fā)生。甲狀腺激素是許多機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，特別是與代謝相關(guān)的機(jī)制。在人體肌肉的形成過(guò)程中，甲狀腺激素不但通過(guò)對(duì)肌球蛋白重鏈異構(gòu)體產(chǎn)生作用參與人體肌肉形成，同時(shí)還能通過(guò)調(diào)節(jié)參與其他蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，包括肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP 酶的表達(dá)，對(duì)肌肉形成產(chǎn)生作用[25]。

3 炎癥因子及氧化應(yīng)激

炎癥因子[26]通過(guò)作用于肌細(xì)胞內(nèi)的炎性通路，從而使骨骼肌蛋白水解，參與了肌少癥的發(fā)病過(guò)程。另一方面，炎癥因子還可通過(guò)抑制IGF-1，減少蛋白質(zhì)合成?，F(xiàn)有研究表明，炎癥因子中白細(xì)胞介素6可以作為骨骼肌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)骨骼肌的形成；但在較高水平時(shí)，它會(huì)反向作用于骨骼肌肉，引發(fā)肌肉萎縮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素6缺陷小鼠的衛(wèi)星細(xì)胞增殖和骨骼肌生長(zhǎng)較慢，表明白細(xì)胞介素6在參與骨骼肌調(diào)節(jié)中具有明確作用。同樣，機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)也可作用于骨骼肌形成的全過(guò)程中[27]。隨著年齡增長(zhǎng)，氧化損傷會(huì)導(dǎo)致線粒體DNA改變，引起線粒體功能障礙，使骨骼肌中線粒體產(chǎn)生的ATP減少，影響肌肉功能，從而導(dǎo)致老年人肌力下降發(fā)生肌少癥，致使活動(dòng)能力下降，增加了跌倒的風(fēng)險(xiǎn)。

4 其他因素

MicroRNA是一類內(nèi)源基因編碼的非編碼單鏈RNA分子，參與轉(zhuǎn)錄之后的基因表達(dá)調(diào)控，同時(shí)可以直接參與蛋白及細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。骨骼肌中的MicroRNA主要通過(guò)四個(gè)方面調(diào)節(jié)肌肉及肌細(xì)胞[28-30]，從而參與到肌少癥發(fā)病的過(guò)程中。第一，MicroRNA通過(guò)調(diào)節(jié)肌細(xì)胞存活與增殖，抑制細(xì)胞分化，對(duì)肌少癥的發(fā)生存在一定促進(jìn)作用；第二，MicroRNA參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)分解代謝過(guò)程，促進(jìn)肌肉分解，造成機(jī)體肌肉減少；第三，MicroRNA對(duì)肌肉纖維的結(jié)構(gòu)具有一定的作用；第四，MicroRNA間接通過(guò)影響活性氧來(lái)調(diào)控炎癥機(jī)制。脂肪細(xì)胞通過(guò)分泌脂肪因子作用于膝骨關(guān)節(jié)炎的病理生理過(guò)程，使患者由于疾病帶來(lái)的疼痛而主觀上制動(dòng)，間接導(dǎo)致肌肉萎縮[31]。機(jī)體其他因素，如25羥維生素D等因素同樣存在相應(yīng)機(jī)制，參與到肌少癥的發(fā)生發(fā)展當(dāng)中。

綜上所述，老年人肌少癥患者與跌倒的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究相對(duì)較多，但由于各研究是從肌細(xì)胞、激素、炎癥因子及遺傳物質(zhì)等不同角度對(duì)老年人肌少癥患者跌倒發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討，所以老年人肌少癥患者跌倒的發(fā)病機(jī)制尚存在爭(zhēng)議。老年人的肌少癥發(fā)病常伴隨跌倒，會(huì)導(dǎo)致老年人骨折、失能，從而造成患者肺部感染、下肢靜脈血栓甚至死亡等不良結(jié)局[32]。所以，對(duì)于老年人肌少癥患者跌倒的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行深入研究，對(duì)肌少癥的預(yù)防、診斷、治療及預(yù)后具有重要意義。