彭水華，覃靜如，郭 超，楊 斌

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院第八附屬醫(yī)院/貴港市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，廣西 貴港 537100）

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（piperacillin sodium tazobactam sodium for injection）是由青霉素類(lèi)抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑[1]，其抗菌譜廣，在全身各組織有良好抗菌活性，是臨床上常用的抗菌藥之一。在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，部分患者在使用該藥抗感染治療好轉(zhuǎn)后，再次出現(xiàn)發(fā)熱的情況，排除疾病及其他干擾因素，最終考慮為該藥引起的藥物熱，停用可疑藥物后，體溫可自行降至正常值[2]。近年來(lái)，此類(lèi)藥品不良反應(yīng)情況屢有報(bào)道。有研究顯示[3]，41 例β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物致藥物熱的病例中，43.9%考慮哌拉西林他唑巴坦鈉所致，其發(fā)生率接近半數(shù)。在β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物中，特別是哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥物熱常發(fā)生，其臨床特點(diǎn)呈多樣化，伴隨或者不伴隨癥狀，容易誤診[4]。為此，本研究收集27 例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱的住院病例的用藥情況、發(fā)熱程度和臨床表現(xiàn)、處理方法及轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以期為臨床診斷該藥引起的藥物熱提供參考依據(jù)，促進(jìn)臨床安全、合理用藥，節(jié)約醫(yī)療資源。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014 年1 月-2020 年12 月經(jīng)國(guó)家藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)接收的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致不良反應(yīng)數(shù)字資料，選取27 例注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起藥物熱的住院患者作為研究對(duì)象，其中男14 例、女13 例；年齡6～88 歲，平均年齡（53.89±19.32）歲；20 歲以下1 例（3.70%），20～40 歲5 例（18.52%），41～60 歲11 例（40.74%），60 歲以上10 例（37.74%）；全部使用國(guó)產(chǎn)制劑；肺部感染8 例，切口感染7 例，皮膚軟組織感染8 例，急性化膿性闌尾炎、肛周膿腫、會(huì)陰部感染、糖尿病足并感染各1 例；單獨(dú)使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉20 例，聯(lián)合使用其他抗菌藥7 例，用藥前已進(jìn)行皮試，且結(jié)果陰性，全部使用0.9%氯化鈉為溶媒，靜脈滴注給藥，根據(jù)患者的體重及病情選用合理的給藥劑量和頻次，滴注時(shí)間為30～60 min。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)[5-7]：①使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉期間，體溫≥38 ℃；②用藥后感染控制，體溫下降后再次發(fā)熱，發(fā)熱不能用原來(lái)疾病解釋?zhuān)矡o(wú)其他繼發(fā)感染的證據(jù)，且患者病情穩(wěn)定；③繼續(xù)使用該藥，未見(jiàn)體溫明顯下降；④停藥后，體溫下降至正常范圍內(nèi)波動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)[8，9]：聯(lián)合用藥引起的發(fā)熱。

1.3 方法 使用WPS 軟件記錄、整理27 例使用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉致藥物熱的病例的用藥情況、發(fā)熱程度和臨床表現(xiàn)、處理方法及轉(zhuǎn)歸等信息，包括患者性別、年齡、感染類(lèi)型、用藥情況、發(fā)熱程度、伴隨癥狀、發(fā)生藥物熱時(shí)間距離用藥開(kāi)始時(shí)間、發(fā)生藥物熱的持續(xù)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、處理方法及轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡、性別發(fā)熱情況 27 例患者中，男女比例1.08∶1，年齡＞40 歲者為21 例，占77.78%。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，男女發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 不同年齡、性別發(fā)熱情況（n，%）

2.2 患者發(fā)熱程度 27 例患者中，25 例體溫≥38.5 ℃，占92.59%，其中22 例使用退熱藥物退熱處理，見(jiàn)表2。

表2 患者發(fā)熱程度（n，%）

2.3 藥物熱伴隨臨床癥狀 發(fā)熱時(shí)，無(wú)伴隨癥狀的15例，占55.56%；其余12 例（44.44%）分別伴有畏寒、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、肝功能異常、頭暈頭疼、胸悶、皮疹、瘙癢等臨床癥狀，見(jiàn)表3。

表3 藥物熱伴隨的臨床癥狀（n，%）

2.4 患者累積用藥情況 患者累積用藥天數(shù)1～17 d，平均用藥天數(shù)（7.50±5.21）d，用藥1 d 內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱的5 例（18.52%），主要是在用藥過(guò)程及用藥后馬上出現(xiàn)發(fā)熱，因此考慮該藥引起，遂立即停藥；在用藥后5～16 d 發(fā)生藥物熱的19 例，占70.37%?；颊呃鄯e用藥劑量為（97.33±64.41）g，開(kāi)始發(fā)生藥物熱時(shí)，累積用藥劑量≤36 g 的8 例；占29.63%，累積劑量≥72 g的19 例，占70.37%，見(jiàn)表4、表5。

表4 發(fā)生藥物熱時(shí)累積用藥天數(shù)（n，%）

表5 開(kāi)始發(fā)生藥物熱時(shí)累積用藥劑量（n，%）

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 27 例病例中，藥物熱時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至正常值或低于正常值下限的有14 例（51.85%），其中低于4×109/L 的有9 例（33.33%），無(wú)明顯變化者11 例（40.74%）；中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至正常值或低于正常值下限的有19 例（70.37%），低于2×109/L 的有9 例（33.33%）；9 例（33.33%）嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較前升高，但僅有1例嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)大于5.0×109/L，其余均在正常值范圍內(nèi)，10 例（37.04%）嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至正常值或低于正常值下限，低于0.05×109/L 的有5 例（18.52%）。

2.6 臨床轉(zhuǎn)歸情況 27 例病例中，2 例在停藥后體溫自行降至正常，1 例補(bǔ)液后退燒，23 例需予退熱藥物（包括解熱藥物和激素）方可退燒。17 例發(fā)熱持續(xù)時(shí)間在48 h 內(nèi)，占62.96%；7 例發(fā)燒持續(xù)時(shí)間＞96 h，占25.93%。26 例病例在判斷藥物熱停藥36 h 內(nèi)退燒，有1 例予退熱藥處理后未再發(fā)燒，因病情需要，繼續(xù)用藥?；颊咿D(zhuǎn)歸情況見(jiàn)表6。

表6 藥物熱的持續(xù)時(shí)間（n，%）

3 討論

藥物熱是指在使用藥物治療疾病的過(guò)程中，排除疾病所引起的發(fā)熱，最終考慮藥物導(dǎo)致的發(fā)熱[10]。藥物熱無(wú)明顯特異性[4]，通常在沒(méi)有其他原因可以闡明的情況下才被考慮，在給藥后出現(xiàn)，停藥或減量后消失。

注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，目前認(rèn)為最有可能的是與Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，其作為半抗原，在體內(nèi)和蛋白質(zhì)結(jié)合后產(chǎn)生抗體，抗原和抗體形成的抗原-抗體復(fù)合物，然后被吞噬細(xì)胞吞噬后釋放內(nèi)源性致熱源，從而引起發(fā)熱[11，12]。本文27例藥物熱患者全部使用國(guó)產(chǎn)制劑，也不排除與原研藥相比，國(guó)產(chǎn)仿制藥物制造工藝存在差異，藥物純度低，制劑生產(chǎn)中產(chǎn)生了熱原或者雜質(zhì)[5，10，11,13]，從而導(dǎo)致發(fā)熱。也有研究顯示[10]，在抗菌藥物引發(fā)的藥物熱中，靜脈滴注發(fā)生率更高，約占60%，而本研究中全部患者均為靜脈給藥。

本次研究顯示，藥物熱與性別無(wú)關(guān)，主要集中發(fā)生在40 歲以上患者，多數(shù)發(fā)熱超過(guò)38.5 ℃，62.96%患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間不超過(guò)48 h，在判斷為藥物熱，停藥后36 h 內(nèi)退熱，其主要是因?yàn)樵谠\療中，能快速、準(zhǔn)確判斷為藥物熱，及時(shí)停止用藥，但大部分患者是因?yàn)橛柰藷崴幪幚砗笱杆偻藷岬?，因此無(wú)法判斷藥物熱持續(xù)時(shí)間特性。15 例除發(fā)熱外不伴隨其他癥狀，8 例伴隨畏寒、寒戰(zhàn)。文獻(xiàn)報(bào)道[5]顯示，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的藥物熱，與性別、年齡不一定存在相關(guān)性，且發(fā)生藥物熱時(shí)，有可能不伴隨明顯的臨床癥狀。另有研究報(bào)道32 例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致發(fā)熱患者，10 例表現(xiàn)為畏寒，2 例胸悶[14]。

本研究顯示，在用藥5 d 后，總累積劑量超過(guò)72 g 時(shí)，患者藥物熱的發(fā)生率更高，與王從容[8]報(bào)道基本吻合，這有可能是因?yàn)樗幬餆岬陌l(fā)生，與用藥時(shí)間、累計(jì)劑量有一定相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn)[15]，哌拉西林他唑巴坦引起的不良反應(yīng)表現(xiàn)為遲發(fā)型，在用藥后2～11 d 出現(xiàn)。因此，對(duì)于用藥幾天后才發(fā)生的藥物熱，不排除為遲發(fā)型不良反應(yīng)。另有研究[16]顯示，哌拉西林他唑巴坦皮試雖然是陰性的，但其遲發(fā)型不良反應(yīng)的發(fā)生率在1‰～4‰，并且該類(lèi)反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間越晚，預(yù)后時(shí)間可能越長(zhǎng)；同時(shí)，對(duì)其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏者，出現(xiàn)這類(lèi)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于普通患者。本研究大部分患者發(fā)燒后都使用了退燒藥，因此沒(méi)能準(zhǔn)確評(píng)估其退熱時(shí)間；而且大多數(shù)無(wú)藥物過(guò)敏史，或者具體情況不詳。本研究病例中，大多數(shù)患者年齡在40 歲以上，與文獻(xiàn)報(bào)道[16]不符，考慮為偶發(fā)性藥物熱。

從實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)來(lái)看，藥物熱時(shí)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，大部分是較前下降或者變化不大，這與部分研究報(bào)道結(jié)果相符[14]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)不能作為藥物熱的故評(píng)價(jià)指標(biāo)，但白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以作為感染未呈進(jìn)展趨勢(shì)的參考指標(biāo)之一，有助于藥物熱的評(píng)估。經(jīng)注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后，僅1 例嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常值，與鄭新等[5]的研究結(jié)果不一致，該研究認(rèn)為大多數(shù)患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高2 倍，可能是嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的藥物熱；而本研究與劉博等[7]的結(jié)果更為接近。

綜上所述，注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉所致藥物熱，其臨床癥狀可表現(xiàn)為高熱，既可伴隨畏寒、寒戰(zhàn)等癥狀，也可無(wú)伴隨癥狀，具體情況因人而異。藥物熱的發(fā)生與用藥時(shí)間的長(zhǎng)短，以及累積劑量，可能有一定相關(guān)性。臨床實(shí)踐中，存在感染的發(fā)熱患者，經(jīng)哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療后，注意評(píng)估實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，感染患者的病情未加重或者甚至好轉(zhuǎn)者，若炎癥指標(biāo)明顯下降，但仍發(fā)燒時(shí)，首先要注意排除藥物熱。此時(shí)盡量停用可疑藥物，密切監(jiān)測(cè)體溫變化，若停藥后，未再發(fā)燒，考慮為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉引起的藥物熱。若抗感染治療療程足夠，病情好轉(zhuǎn)，則可停藥觀察；若抗感染治療療程不足，則停藥后，可以改用其它藥物熱發(fā)生率較小的藥物，避免使用在分子結(jié)構(gòu)上有相同或相似的側(cè)鏈、基團(tuán)的同類(lèi)藥物，最好更換為不同作用機(jī)制的抗菌藥物[17-19]。

藥物沒(méi)有特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，容易被誤診，特別是其主要表現(xiàn)為高熱時(shí)。但可以通過(guò)相關(guān)病例，總結(jié)其特點(diǎn)，尋找一定的規(guī)律。臨床中，應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療后，仍出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱的病例，應(yīng)警惕藥物熱的可能，評(píng)估抗感染療效，及時(shí)停藥或更改抗菌藥物，減少醫(yī)療資源的不必要使用，促進(jìn)臨床安全、合理用藥。