任悅，劉晨晨，吳玉紅綜述，邵宗鴻審校

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液內(nèi)科，天津 300052）

免疫介導(dǎo)的非惡性血液?。∟MHDs）是指重型再生障礙性貧血（SAA）、免疫性血小板減少癥（ITP）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、抗磷脂綜合征（APS）、獲得性凝血因子缺陷等非惡性免疫介導(dǎo)的血液系統(tǒng)疾病[1]。免疫抑制劑常用于NMHDs 的一線或二線治療，如抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）、糖皮質(zhì)激素、抗代謝藥物（影響核酸生物合成的藥物）、環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢素A（CsA）、利妥昔單抗等，感染是這些治療過程中最常見的并發(fā)癥。本文將回顧常用的免疫抑制藥與感染的危險(xiǎn)因素、預(yù)防及治療策略。

1 ATG

ATG 用于治療T 細(xì)胞功能異常的SAA 患者，常與CsA 聯(lián)合強(qiáng)化免疫抑制治療（IST）。SAA 患者本身有細(xì)胞免疫功能缺陷，輔助性T 細(xì)胞（Th）1、Th2 細(xì)胞功能亢進(jìn)[2]，Th1 細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應(yīng)，Th2 細(xì)胞作用在B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。SAA 患者體內(nèi)也存在CD4+T/CD8+T細(xì)胞異常。早期研究證實(shí)，使用ATG 并不增加患者感染風(fēng)險(xiǎn)，但ATG 治療后中性粒細(xì)胞長期缺乏，粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（FN）是常見并發(fā)癥，加之骨髓造血功能衰竭，增加了機(jī)會(huì)致病菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

SAA 患者中性粒細(xì)胞絕對值和中性粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間是影響感染的主要因素，而T 淋巴細(xì)胞亞群異常與感染不相關(guān)。ATG 常與激素及CsA 聯(lián)合使用，易引起B(yǎng) 淋巴細(xì)胞功能缺陷，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，在使用ATG 治療的SAA 患者中，嚴(yán)重的免疫抑制增加患者對致病菌的易感性，主要是機(jī)會(huì)性細(xì)菌、侵襲性真菌感染和病毒再激活。目前有較多關(guān)于巨細(xì)胞病毒（CMV）和EB 病毒（EBV）重新激活的報(bào)道[3]，但對結(jié)核分枝桿菌[4]感染的報(bào)道比較罕見。

SAA 患者進(jìn)行ATG 治療時(shí)應(yīng)在有安全防護(hù)措施的層流病房，不必常規(guī)使用喹諾酮類藥物預(yù)防細(xì)菌感染，但粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長的患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用預(yù)防真菌感染治療。陳苗等[5]報(bào)道，在SAA/超重型再生障礙性貧血（VSAA）的強(qiáng)化IST 中，使用泊沙康唑初級(jí)預(yù)防真菌感染有效且安全。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療NMHDs 的一線藥物。然而，長期使用糖皮質(zhì)激素治療在減量或停藥后的高復(fù)發(fā)率可增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，導(dǎo)致機(jī)體免疫缺陷，從而增加宿主對各種機(jī)會(huì)性病原體的易感性。感染是患者發(fā)病、治療中斷和（或）停止的主要原因。臨床用藥過程中必須考慮內(nèi)源性和外源性風(fēng)險(xiǎn)因素的相互作用導(dǎo)致感染發(fā)生，根據(jù)患者是否高齡（＞65 歲）、有無慢性肺部疾病、免疫抑制劑治療依從性及劑量調(diào)整情況、激素治療和維持劑量及時(shí)間，區(qū)分患者是否為感染的高危人群。

Minderhoud 等[6]研究報(bào)道，長期使用糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體的免疫功能，增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或處于靜止期感染灶復(fù)燃，如耶氏肺孢子蟲肺炎（PJP）[7]，曲霉菌、隱球菌、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）[8]、結(jié)核桿菌（TB）復(fù)燃[9]以及類圓線蟲（SS）感染等。表1 總結(jié)了這些病原體感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素和預(yù)防策略。由于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)患者常自我感覺良好，掩蓋感染癥狀，故在高危人群預(yù)計(jì)需要長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前應(yīng)先檢查身體，排除潛在的感染灶，必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療。

3 硫唑嘌呤/霉酚酸酯

常用于治療NMHDs 的抗代謝物類藥物有硫唑嘌呤（AZA）和霉酚酸酯（MMF），二者分別通過阻斷細(xì)胞內(nèi)嘌呤和鳥苷核苷酸合成，從而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答和抗體形成[14]，且在體外研究中發(fā)現(xiàn)，AZA可抑制T、B 淋巴細(xì)胞表面受體CD2 的表達(dá)，CD2主要作用于處于增殖階段的T、B 淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，尤其對T 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞免疫抑制更明顯，使得患者更易發(fā)生感染。

長期應(yīng)用AZA 和MMF 可能引起感染的病原體有病毒如JC 病毒、CMV、VZV，細(xì)菌如李斯特菌[15]、分枝桿菌，真菌如隱球菌、曲霉菌、PJP 等，還有寄生蟲如弓形蟲等[16]。越來越多的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，抗代謝物類藥物的使用增加了進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。≒ML）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。PML 是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，死亡率極高，它是由JC 病毒（JCV）引起的[18]。PML的發(fā)生通常是機(jī)會(huì)性的，特別是在后天免疫缺陷綜合征中，常會(huì)影響到患有嚴(yán)重免疫缺陷的患者。

長期應(yīng)用AZA 和MMF 后患者細(xì)胞及體液免疫功能下降，可出現(xiàn)多系統(tǒng)多病原菌感染，泌尿系統(tǒng)感染及霉菌感染最常見，肺部感染后果最嚴(yán)重。對于AZA 和MMF 引起感染的預(yù)防應(yīng)密切監(jiān)測患者的生命體征及感染癥狀，如出現(xiàn)感染癥狀需及時(shí)完善血常規(guī)、胸部CT 等檢查，定期復(fù)查尿常規(guī)。如明確感染原或感染部位則應(yīng)盡早開始抗感染治療，不推薦預(yù)防性抗生素的使用。如果患者出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如偏癱、冷漠、意識(shí)模糊、認(rèn)知缺陷、共濟(jì)失調(diào)、視力模糊或喪失、嚴(yán)重耳痛或聽力喪失等，則需要明確嗜神經(jīng)感染病原體（如PML、VZV激活、弓形蟲病、隱球菌病等），建議進(jìn)行腦部成像檢查和神經(jīng)病學(xué)會(huì)診。推薦大于50 歲的NMHDs患者都應(yīng)在除外禁忌證后接種帶狀皰疹疫苗，如表1 所示。

4 CTX

CTX 作為主要的烷基化藥物，可影響DNA 的正常結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長、增殖的作用；同時(shí)也會(huì)抑制淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)一步抑制體液和細(xì)胞免疫，誘發(fā)感染[19]。在AIHA、ITP、TTP 等免疫性疾病治療中常使用CTX，目前公認(rèn)感染與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)。

CTX 的應(yīng)用增加了機(jī)會(huì)性感染，尤其在與糖皮質(zhì)激素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可能出現(xiàn)更加嚴(yán)重的感染。其原因一方面與曲霉菌、PJP 等侵襲性真菌感染增加有關(guān)，另一方面與革蘭陰性細(xì)菌感染增加有關(guān)[20]，其他如TB 等細(xì)胞內(nèi)病原體的機(jī)會(huì)性感染，VZV、CMV 等病毒性感染，以及SS 感染有關(guān)。CTX 治療的NMHDs 患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染并發(fā)癥并不多見。

在開始CTX 治療前，應(yīng)對患者進(jìn)行免疫評(píng)估，除外免疫缺陷性疾病，篩查HBV、TB 等。在FN 的情況下，特別是在中性粒細(xì)胞減少、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加的患者（如老年患者），應(yīng)當(dāng)使用抗感染治療，以及考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子。對與中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的患者應(yīng)當(dāng)采用相應(yīng)的PJP 預(yù)防（TMP-SMX 960 mg 3 次/周，如表1 所示），直到PEQ≤5 mg/d。

表1 常見機(jī)會(huì)性感染并發(fā)癥危險(xiǎn)因素和防治策略

5 CsA

CsA 是一種具有高度特異性的T 淋巴細(xì)胞功能抑制劑，主要通過抑制細(xì)胞因子特別是白細(xì)胞介素（IL）-2 的產(chǎn)生來抑制T 淋巴細(xì)胞的活化，從而抑制免疫系統(tǒng)的活性[21]，并可抑制IL-2、IL-3、IL-4、干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等細(xì)胞因子的表達(dá)。CsA 這些特點(diǎn)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)中，在感染風(fēng)險(xiǎn)低于1%的患者中，病毒再激活的概率極低。低劑量CsA[1～2 mg/（kg·d）]治療AIHA 時(shí)，最常見的感染并發(fā)癥是細(xì)菌性肺炎。此外，在聯(lián)合使用ATG 和CsA 強(qiáng)化IST 的再生障礙性貧血（AA）患者中，可發(fā)現(xiàn)CMV 和EBV 的再激活[3]。

尚缺乏在NMHDs 患者中使用CsA 引發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)資料，沒有證據(jù)表明在移植環(huán)境之外使用預(yù)防策略會(huì)減少機(jī)會(huì)性感染，對于患者出現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染沒有一致的預(yù)防和治療建議。一般建議在感染發(fā)作期間停用任何免疫抑制劑。

6 利妥昔單抗和依庫珠單抗

利妥昔單抗結(jié)合B 淋巴細(xì)胞膜上表達(dá)的CD20抗原，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞溶解或抗體依賴的細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞的破壞[22]，可作為單藥或聯(lián)合化療用于治療NMHDs。接受利妥昔單抗治療可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，這可能與它的B 淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白消耗有關(guān)[23]。接受利妥昔單抗治療的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少比較輕微，即便在FN患者中也能迅速緩解，嚴(yán)重的感染并發(fā)癥并不常見[24]，因此治療并不困難。目前也沒有證據(jù)支持接受利妥昔單抗治療期間出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少時(shí)常規(guī)使用粒細(xì)胞集落刺激因子或預(yù)防性使用抗生素。利妥昔單抗作為單藥治療時(shí)是安全的，但當(dāng)聯(lián)合化療時(shí)，感染概率上升[25-26]。

在已有的病例報(bào)告中，最常見的感染是肺TB、乙型病毒肝炎再活化和耶氏肺孢子蟲感染[27]。利妥昔單抗治療與其他病毒再激活有關(guān)，包括HBV[28]、單純皰疹病毒（HSV）和VZV[9]，最重要的是HBV 的再激活。HBV 在免疫抑制過程中重新激活可導(dǎo)致嚴(yán)重急性肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡。因此，所有計(jì)劃應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者，在治療前都應(yīng)篩查有無HBV 感染，對HBV 陽性患者應(yīng)用抗藥性屏障高的抗乙型肝炎病毒藥物預(yù)防治療，如恩替卡韋、替諾福韋等[29]。除了HBV 感染外，無證據(jù)支持預(yù)防性使用阿昔洛韋或泛昔洛韋來防止HSV 或VZV 再次激活。在回顧性研究中可見與利妥昔單抗相關(guān)的其他罕見病毒感染，如CMV、JCV、細(xì)小病毒B19 等[30]。利妥昔單抗和PML 發(fā)生存在明確的聯(lián)系，其死亡率很高[31-32]。

依庫珠單抗為重組人抗補(bǔ)體C5 單克隆抗體，通過與補(bǔ)體C5 結(jié)合，阻止補(bǔ)體復(fù)合體C5b-9 激活，治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者。接受依庫珠單抗治療增加感染腦膜炎球菌的風(fēng)險(xiǎn)[33]。因此，建議患者治療前進(jìn)行腦膜炎球菌疫苗的接種[1]，并在治療過程中首選預(yù)防性抗生素[34]。持續(xù)阻斷補(bǔ)體C5 會(huì)損害IgG 介導(dǎo)的補(bǔ)體激活，即使患者接受了腦膜炎奈瑟菌疫苗接種，也可能不會(huì)對疫苗產(chǎn)生足夠的抗體反應(yīng)，從而得不到充分的保護(hù)。在開始使用依庫珠單抗之前，有必要仔細(xì)評(píng)估感染風(fēng)險(xiǎn)，以確定哪些患者可能受益于抗感染預(yù)防，從而確定最合適的抗感染預(yù)防策略。

綜上所述，免疫抑制劑的應(yīng)用增加了NMHDs 患者感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，是治療相關(guān)死亡的一個(gè)危險(xiǎn)因素。免疫介導(dǎo)的NMHDs 患者自身有細(xì)胞免疫或體液免疫的缺陷，這些疾病的治療需要聯(lián)合較強(qiáng)的免疫抑制劑，因此增加了感染風(fēng)險(xiǎn)。大劑量和長期使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，易引起廣泛的感染。使用經(jīng)典免疫抑制劑，特別是CTX 的治療，會(huì)帶來相關(guān)的感染風(fēng)險(xiǎn)，通常以非典型和機(jī)會(huì)性病原體感染為特征。利妥昔單抗通常是安全的，聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)注意感染風(fēng)險(xiǎn)。除了HBV 重新激活[35]的疫苗接種外，其他感染源的預(yù)防策略仍然是NMHDs 中待解決的問題。目前在評(píng)估感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)方面存在挑戰(zhàn)，可以采用抗菌預(yù)防、疫苗接種或具體的臨床監(jiān)測?？傊谀壳懊庖咭种扑幬飸?yīng)用的臨床背景下，亟須豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，在診斷任何感染性并發(fā)癥時(shí)都要保持高度警惕。