孫瀅 王鎂 趙鵬鵬 李雪 張明瑞 田若粒 單雪薇 陳方旭

作者單位：1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生院（在校研究生），遼寧 沈陽(yáng) 110032

2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 110032

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism，簡(jiǎn)稱甲亢）是甲狀腺激素、甲狀腺功能變化等引發(fā)的一種臨床綜合性疾病。國(guó)外文獻(xiàn)顯示，甲亢的患病率為0.2%～1.3%[1]。甲亢最常見(jiàn)的病因是Graves 病。該病不僅屬于人體器官免疫性甲狀腺疾病，同時(shí)還是因人體所分泌的甲狀腺激素較多而引發(fā)的常見(jiàn)疾病[2]。Graves 病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多項(xiàng)研究表明，血清促甲狀腺激素受體抗體（Thyrotropin receptor antibodies，TRAb）是導(dǎo)致Graves 病起病、發(fā)展的主要免疫標(biāo)志[3]?？辜谞钕偎幬铮ˋntithyroid drugs，ATD）的特點(diǎn)是具有可逆性，是治療Graves 病的基礎(chǔ)方法。至今，已有多項(xiàng)研究顯示Graves 病治療前的病情與治療效果有關(guān)。因此本研究擬觀察新診斷Graves 病患者在接受ATD 治療TRAb 滴度的變化，分析TRAb與甲狀腺功能、用藥劑量及時(shí)間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2019年5月～2021年5月于遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌門(mén)診就診的137例初診Graves 病患者，無(wú)脫落病例，其中男24 例，女113 例；年齡22～75 歲，平均（45.29±6.59）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Graves 病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②3 個(gè)月內(nèi)未接受其他治療方法；③接受隨訪者；④依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺切除術(shù)后復(fù)發(fā)或接受131Ⅰ治療者；②存在心腦血管嚴(yán)重疾病者；③存在外科手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激性刺激者；④妊娠和哺乳期者；⑤合并其他自身免疫性疾病者；⑥有甲狀腺疾病家族史者；⑦病例資料缺失，且患者不能配合補(bǔ)充者。

1.2 方法治療分為初治期、維持期兩個(gè)階段。初治期：所有患者均服用甲巰咪唑（Methimazole，MMI）10～30mg/d 治療，以4 周為1 個(gè)周期復(fù)查血清中甲狀腺激素水平。維持期：患者使用MMI＜5mg，血清中甲狀腺激素水平仍可以保持平穩(wěn)，復(fù)查周期為4～12 周。使用最低劑量藥物治療半年后，于4～6 個(gè)月進(jìn)行復(fù)查。比較不同時(shí)期藥物治療前后促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及TRAb 的情況及變化，并檢測(cè)TRAb陽(yáng)性率及滴度。檢測(cè)采用羅氏Cobas e602 全自動(dòng)免疫分析儀進(jìn)行測(cè)定，血清TSH（正常參考范圍0.27～4.2μIU/ml）、FT3（正常參考范圍3.1～6.8pmol/L）、FT4（正常參考范圍12～22pmol/L）、TRAb(正常參考范圍≤1.75IU/L)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的資料采取±s、%表示，采用t、χ2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采取中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)]表示，多個(gè)相關(guān)樣本比較采取FridemanM 檢驗(yàn)；相關(guān)性采取Spearman 秩相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TRAb 的變化趨勢(shì)137 例患者在初治期、維持期TRAb 陽(yáng)性率分別為97.08%（133/137）、35.04%（48/137），TRAb 的滴度分別為（22.71±3.53）IU/L、（2.68±0.62）IU/L，兩個(gè)時(shí)間段的血清TRAb 陽(yáng)性率及平均值比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=46.695，P=0.000）。見(jiàn)表1。

表1 TRAb 的變化趨勢(shì)

2.2 血清FT3、FT4、TSH 水平比較初治期、維持期FT3、FT4、TSH 水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 治療中血清FT3、FT4、TSH 水平比較[n=137，M（P25，P75）]

2.3 TRAb 滴度和TSH、FT3、FT4 等指標(biāo)的相關(guān)性分析血清TRAb 滴度在初治期、維持期等階段與血清TSH、FT3、FT4 不存在相關(guān)性（P＞0.05），采取Spearman 秩相關(guān)分析。見(jiàn)表3。

表3 TRAb 滴度和TSH、FT3、FT4 等指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 血清TRAb 滴度在初治期、維持期與藥物劑量、治療時(shí)間相關(guān)性分析137 例Graves 病患者在初治期、維持期的藥物劑量分別為（14.5±15.7）mg、（6.2±4.8）mg，治療時(shí)間分別是(2.23±0.66)個(gè)月、（4.55±1.62）個(gè)月?；颊叩难錞RAb 滴度在初治期和藥物劑量呈正相關(guān)（r=0.659，P=0.048），與治療時(shí)間不存在相關(guān)性（r=0.052，P=3.523）；血清TRAb滴度在維持期與藥物劑量、治療時(shí)間等均呈正相關(guān)（r=0.695，P=0.003；r=0.662，P=0.001）。見(jiàn)表4。

表4 血清TRAb 滴度在初治期、維持期與藥物劑量、治療時(shí)間相關(guān)性分析

3 討論

TRAb 滴度增加是導(dǎo)致Graves 病發(fā)病的主要病因之一，新診斷的Graves 病患者TRAb 陽(yáng)性率為80%～100%[5]。MMI 可以有效抵抗機(jī)體中過(guò)氧化物酶的活性率，抑制活性碘的生成，此外還可以影響免疫球蛋白的生成，使甲狀腺的原氨酸得以平穩(wěn)[6]。ATD 治療方便且不會(huì)對(duì)甲狀腺造成不可逆的損害，長(zhǎng)期低劑量ATD 成為治療Graves 病的有效方法[7]。Syme 等[8]認(rèn)為小劑量ATD 維持治療至TRAb 恢復(fù)正常水平，一定程度上可減少Graves 病的復(fù)發(fā)幾率。

本研究結(jié)果顯示，隨著ATD 治療時(shí)間的推移，從初治期到維持期,TRAb 陽(yáng)性率從97.08%下降至35.04%，由此可見(jiàn)，Graves 病患者TRAb 滴度會(huì)隨著疾病發(fā)展而變化，與病情有直接聯(lián)系，因而臨床通過(guò)檢測(cè)TRAb 的滴度來(lái)判斷患者的病情發(fā)展情況以及治療效果。國(guó)外研究[9]表明，TRAb 是Graves病治療期間和預(yù)后病理生理的一個(gè)重要指標(biāo)，可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)降低血清TRAb 濃度和甲狀腺組織的減少。Lauberg 等[10]在一項(xiàng)前瞻性研究中評(píng)估了Graves 病治療對(duì)TRAb 滴度的影響，從基線到治療開(kāi)始后5年對(duì)TRAb 進(jìn)行連續(xù)測(cè)量。經(jīng)ATD 治療的患者TRAb 逐漸下降，18 個(gè)月后70%～80%的患者TRAb 消失。但是大約三分之一接受ATD 治療的患者停藥后病情復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)水平進(jìn)一步升高，但低于基線值。Tun 等[11]研究報(bào)道，在診斷時(shí)和停用MMI 治療時(shí)較高的TRAb 水平與較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。所以臨床要不斷提高TRAb 陽(yáng)性率檢測(cè)技術(shù)水平，有效提高Graves 病診斷效果，及時(shí)預(yù)防Graves 病復(fù)發(fā)[12]。TRAb 通過(guò)增加透明質(zhì)酸的合成，并通過(guò)激活PI3 激酶促進(jìn)眼眶成纖維細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞的脂肪生成，從而影響Graves 眼病的發(fā)病機(jī)制[13，14]?？芍?，TRAb 是Graves 病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

根據(jù)上述研究發(fā)現(xiàn)，在初治期Graves 病患者TRAb 滴度與治療時(shí)間并無(wú)直接性的關(guān)聯(lián)。隨著研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，隨著TRAb 滴度不斷升高，ATD治療時(shí)間及藥物劑量逐漸增大，這也就說(shuō)明TRAb滴度越高，甲狀腺自身免疫強(qiáng)度越強(qiáng)，需要ATD 劑量越大，治療時(shí)間也就越長(zhǎng)，可能其復(fù)發(fā)和治療失敗的可能性也就越大[15]。國(guó)外一項(xiàng)歷時(shí)10年的前瞻性研究[16]顯示，在Graves 病的初始階段，患者的年齡、性別、甲狀腺功能以及甲狀腺的腫大程度對(duì)病情預(yù)后均無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，但患者的初始TRAb 對(duì)最終治療結(jié)果具有很高的參考價(jià)值。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究[17]顯示，觀察Graves 病患者接受ATD 治療后TRAb 滴度的變化，將患者按TRAb 滴度高低程度分為三組，結(jié)果顯示，高活性組患者TRAb 的水平明顯高于中、低活性組患者。TRAb 滴度越高，ATD治療時(shí)間越長(zhǎng)，所需藥物劑量也就越大，本研究結(jié)果與上述結(jié)果[17]大部分一致。

綜上所述，新確診Graves 病患者隨著一段時(shí)間的治療，患者的TRAb 陽(yáng)性率與TRAb 滴度在不斷下降，而TRAb 滴度如出現(xiàn)反復(fù)或者并未下降，那么便需要延長(zhǎng)治療時(shí)間及增加藥物劑量。因此，對(duì)于新診斷Graves 病患者，不僅要關(guān)注患者的甲狀腺激素水平，還需要結(jié)合TRAb 滴度。