劉青清　周銳

肺癌的細(xì)胞學(xué)分類及其意義

原發(fā)性支氣管肺癌（primary bron-chogenic carcinoma of lung）簡稱肺癌，是指來源于呼吸道、肺泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，不同國家報道的肺癌發(fā)病率及病死率均列于前三位。肺癌按照組織學(xué)分型有小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌的常見類型為鱗癌、腺癌、鱗腺癌和大細(xì)胞未分化癌。

鱗癌常見于吸煙的患者，腺癌則在不吸煙的女性患者中較多見。鱗癌相對來說生長較快，就診時常常已經(jīng)形成了體積較大的腫塊，因為生長過快，腫塊內(nèi)部容易合并壞死、感染、出血，故鱗癌患者常有咳嗽、咳血的表現(xiàn)。鱗癌患者發(fā)生突變的概率極低，故能夠使用口服靶向藥物的機(jī)會很少，所以在免疫治療迅速發(fā)展的大背景下，鱗癌患者常常選擇化療、免疫治療或上述兩者聯(lián)合治療。

腺癌患者就診時表現(xiàn)為胸痛、氣促，也可以沒有臨床表現(xiàn)。腺癌患者為驅(qū)動基因突變的高發(fā)人群，初步診斷時有條件者須進(jìn)一步進(jìn)行腫瘤組織的測序檢查，有可選用的靶向藥物時應(yīng)當(dāng)首選口服靶向藥物治療。大部分該類患者治療初期有明顯延長的無進(jìn)展生存期，然而治療進(jìn)程中腫塊逐漸發(fā)生耐藥機(jī)制，表現(xiàn)為病情無法繼續(xù)通過同類藥物控制。此時大部分患者有條件推薦再次活檢甚至測序，新的基因突變類型能夠?qū)ο乱徊剿幬镞x擇起到指示作用。常見的肺腺癌驅(qū)動基因突變，例如EGFR基因突變，使用一代口服靶向藥物治療后獲得T790M突變，提示對三代口服靶向藥物敏感，作為下一步治療的選擇依據(jù)。靶向治療獲得進(jìn)展后仍然能夠選擇化療、免疫治療。由此，部分肺腺癌患者無進(jìn)展生存期較其他患者明顯延長。

小細(xì)胞肺癌容易發(fā)生早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤其是腦轉(zhuǎn)移，具體癥狀請見下文詳細(xì)描述。

除外上述常見類型，還有神經(jīng)內(nèi)分泌型、涎腺型等罕見類型。上述類型肺癌常規(guī)治療療效欠佳，治療較為棘手。

肺癌根據(jù)生長部位分為中央型（靠近大氣道）和周圍型（靠近胸壁），在生長過程中能夠侵及氣管、支氣管、肺泡、胸膜、縱隔淋巴結(jié)及其他遠(yuǎn)隔的器官。中央型肺癌中鱗癌常見，因為病灶在身體深處，首診時最常通過纖維支氣管鏡取得活檢組織，有條件的醫(yī)院也可在超聲輔助下同時完善縱隔淋巴結(jié)活檢及細(xì)胞學(xué)檢查。腺癌病灶解剖部位不固定，若腫塊位于外周靠近胸壁，氣管鏡檢查時常常無法探及新生物，此時運用超聲小探頭擴(kuò)展探查范圍，或者術(shù)前通過肺部CT橫斷面影像進(jìn)行三維成像，用以術(shù)中虛擬導(dǎo)航，可以提高診斷率。對于更周邊的病變，還能通過CT或者B超引導(dǎo)下肺穿刺取得活檢組織。無論肺癌原發(fā)類型，如果已經(jīng)證實淺表淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、惡性胸腔積液形成，均能通過淋巴結(jié)活檢和胸膜活檢明確診斷。

肺癌細(xì)胞的蔓延方式亦有多種。氣道內(nèi)部或附近的腫塊突向管腔內(nèi)生長，易引起咳嗽、痰中帶血，嚴(yán)重者發(fā)生急性呼吸困難;也可以沿支氣管壁浸潤生長，致管壁不規(guī)則增厚，呼吸道扭曲狹窄;后者直接在肺部形成腫塊、結(jié)節(jié)。當(dāng)腫瘤腫塊體積增加至一定程度堵塞呼吸道，遠(yuǎn)端隨之發(fā)生肺不張和阻塞性肺炎。這種“阻塞性肺炎”不同于人們?nèi)粘ＵJ(rèn)知中的“肺炎”，使用抗生素治療效果不好，并且在同一個部位反復(fù)發(fā)作。此外，腫瘤還可以如同苔蘚般快速地“覆蓋”在肺泡表面。這類患者癥狀惡化迅速，生存期極短。

如果不進(jìn)行有效治療，肺癌細(xì)胞如同“壞的種子”在體內(nèi)快速播撒，這些種子搭乘的“順風(fēng)車”就是體內(nèi)的淋巴管、血管、呼吸道，即?？漆t(yī)生經(jīng)常提到的淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和氣道轉(zhuǎn)移。血行轉(zhuǎn)移是指癌細(xì)胞隨著肺靜脈回流到左心后，繼續(xù)遷移到體內(nèi)任何部位;淋巴道轉(zhuǎn)移指的是癌細(xì)胞經(jīng)支氣管和肺血管周圍的淋巴管，先侵入鄰近的肺段或葉支氣管周圍淋巴結(jié)，然后到達(dá)肺門或隆突下淋巴結(jié)，再侵入縱隔和氣管旁淋巴結(jié)，最后累及鎖骨上或頸部淋巴結(jié)，這也是大部分肺癌早期轉(zhuǎn)移的最常見形式。當(dāng)然，腫瘤生長至一定程度能夠直接侵蝕旁邊的正常組織。被正常肺組織包繞的腫塊能直接擴(kuò)散侵犯臟層胸膜;癌細(xì)胞也可能脫落進(jìn)入胸膜腔，形成種植性轉(zhuǎn)移。中央型或靠近縱隔面的腫瘤可侵犯縱隔和膈神經(jīng)。

肺癌最常影響中老年人群，男性中發(fā)病率高于女性。目前認(rèn)為吸煙、環(huán)境污染，長期接觸石棉、鎳、無機(jī)砷和芳香族碳水化合物以及放射性物質(zhì)，是肺癌患病的高危因素。肺癌患者的臨床癥狀和特征與分期、腫塊生長部位和大小、對正常組織的侵犯情況有關(guān)。一般發(fā)病早期常無明顯癥狀，隨著病程進(jìn)展可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛及發(fā)熱等癥狀。肺癌特征性的咳嗽為干咳，較多是因為腫塊本身刺激呼吸道引起反射性咳嗽，并且持續(xù)時間長，常規(guī)鎮(zhèn)咳藥物治療效果有限。肺癌患者咳痰較肺部感染患者輕，痰量少并且膿痰少見，其中部分患者因為既往長期吸煙合并慢性阻塞性肺疾病，咳嗽、咳痰癥狀持續(xù)多年，同樣的癥狀可以因為腫瘤加重，也可以不與腫瘤病情相關(guān)。腫瘤引起的發(fā)熱一般為低熱，病情容易反復(fù)，發(fā)熱時間、熱度變化無規(guī)律，使用抗生素治療后基本無效，使用糖皮質(zhì)激素治療可能短時間內(nèi)有效。倘若肺癌患者因為自身免疫功能低下合并肺部感染，臨床表現(xiàn)與普通肺炎難以區(qū)分，也可以出現(xiàn)寒戰(zhàn)后高熱，咳膿性痰，臨床檢查感染相關(guān)指標(biāo)明顯升高。

長期或者反復(fù)的痰中帶血也是肺癌的“可疑線索”，出血量在不同人之間可以有巨大的差異。少量出血的患者表現(xiàn)為痰液中可見血絲、小血塊，或者痰液與少量血液混合后排出淡紅色痰液?？妊吭黾訒r可見痰中體積較大的血塊，可以為鮮紅色也可以是暗紅色，當(dāng)出血量過大時，新鮮流動的血液直接從氣道向口鼻逆流涌出，此時需要立即去醫(yī)院急診。胸痛的原因多種多樣，正常肺組織被“破壞”可能引起胸部隱痛;腫塊本身增大至一定程度壓迫神經(jīng)是頑固性疼痛的原因之一，并且使用常規(guī)止痛藥物治療無效;發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肺癌部分患者“胸痛”實則腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛。近年來針對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法蓬勃發(fā)展，有多種藥物可以選擇，也能運用放射性同位素保護(hù)骨組織。

當(dāng)發(fā)生周圍壓迫、侵犯及轉(zhuǎn)移后，可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀與體征。肺尖部位的腫塊壓迫支配聲帶的神經(jīng)，引起聲音嘶啞;侵犯膈神經(jīng)可引起膈肌運動障礙，進(jìn)一步出現(xiàn)呼吸困難;侵犯大血管，可以直接造成大出血致命;壓迫頸部交感神經(jīng)節(jié)，引起眼睛、面部異常。這一系列特異性表現(xiàn)被稱為“霍納綜合征”，也稱為頸交感神經(jīng)麻痹綜合征，表現(xiàn)為患病側(cè)上眼瞼下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無汗;壓迫上腔靜脈可引起顏面部、頸部腫脹，稱為上腔靜脈阻塞綜合征，是上腔靜脈或其周圍的病變引起靜脈完全性或者部分性的回流不暢導(dǎo)致的腫瘤急癥。上腔靜脈綜合征大部分由腫瘤引起，其嚴(yán)重程度取決于基礎(chǔ)疾病的性質(zhì)、阻塞的部位、是否伴有血栓形成和側(cè)支循環(huán)是否充分，最常見上肢、頸部和顏面部瘀血水腫以及上半身淺表靜脈曲張。

肺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最容易影響腹部、腦部、腎上腺和骨骼。肺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時出現(xiàn)頭疼、嘔吐、視力受損、肢體運動感覺功能障礙，也有癲癇、暈倒等意識障礙的表現(xiàn)。新發(fā)的腦部轉(zhuǎn)移病灶或者加重，能引起上述表現(xiàn)突然發(fā)作或者加重，更有甚者發(fā)生性格、情緒變化或者昏迷，直接危及生命。轉(zhuǎn)移發(fā)生在腹部能夠侵犯肝臟、消化道。肝臟細(xì)胞被破壞明顯時，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素生化指標(biāo)升高，食欲、消化功能明顯減退，發(fā)生嚴(yán)重的血糖異常及其他代謝障礙。轉(zhuǎn)移病灶出現(xiàn)在骨骼時可以出現(xiàn)骨痛、病理性骨折、血鈣異常的表現(xiàn)。腎上腺轉(zhuǎn)移較少出現(xiàn)臨床癥狀。肺癌還能引起胸腔積液和心包積液，該類患者最突出的表現(xiàn)是氣促、心悸，如果進(jìn)行胸腔穿刺或者心包穿刺，積液往往是紅色，并且引流后還能持續(xù)增加甚至更快地增長。此外，肺癌患者還有食欲不振、消瘦、乏力、盜汗、貧血等全身表現(xiàn)。

綜上所述，肺癌早期臨床表現(xiàn)特別容易被忽視，可能因為癥狀沒有“特異性”，也可能因為程度較輕，需要醫(yī)生多番追問才能想起。這使得早期肺癌診斷率十分低，也是造成患者錯過最佳治療時機(jī)的常見原因。

肺癌的分期和意義

臨床醫(yī)生首次確診肺癌后，會盡快對腫瘤進(jìn)行“分期”，也就是判斷疾病處于“早期”還是“晚期”，這對于判斷患者接下來的生存時間、治療方式有重要意義。

目前TNM分期是肺癌的診斷治療中最常用的分期標(biāo)準(zhǔn)。三個字母分別代表著各自的特定含義，T指原發(fā)腫瘤的大小，N指淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，M指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，每個字母之后用阿拉伯?dāng)?shù)字來表示嚴(yán)重程度。將上述三個方面的情況總結(jié)成最終的分期，用羅馬數(shù)字及緊跟其后的英文字母表示，數(shù)字越小、英文字母越靠前表示越早期，反之越晚期。0期至Ib期為肺癌早期，Ⅱa期至Ⅱb期為中期，Ⅲa期至Ⅲb期為中晚期，Ⅳ期為晚期。

Ⅰ至Ⅲa期肺癌患者均有外科手術(shù)機(jī)會，所以整體生存時間較長。但早中期能夠手術(shù)的患者因為基線分期的差異，生存期仍然有明顯差別。這也與術(shù)后是否復(fù)發(fā)及復(fù)發(fā)間隔時間有關(guān)。相對地，ⅢB期以及更晚期的患者僅有小部分有外科手術(shù)的機(jī)會，其他選用內(nèi)科治療或放療控制病情。肺癌的臨床分期可以通過多種方式完成，其中影像學(xué)常用方法包括針對胸腹部的計算機(jī)體層掃描（CT）、針對顱腦的核磁共振（MRI）、針對骨骼的單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）以及新型但相對昂貴的正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）。此外，縱隔淋巴結(jié)活檢、胸腔鏡活檢以及開胸活檢均能進(jìn)行更準(zhǔn)確地分期。

總之，肺癌的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，初次診斷時需要完善組織學(xué)診斷以及全身病變分期。輔助肺癌診斷的方法日新月異，應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者基本情況個體化選擇。肺癌的組織學(xué)診斷和分期是后續(xù)治療和生存的基石。