陳文璐閆曉如高繼萍宋國華

(1.山西醫(yī)科大學實驗動物中心,實驗動物與人類疾病動物模型山西省重點實驗室,太原 030001;2.山西醫(yī)科大學精神衛(wèi)生學院,太原 030001)

抑郁癥的臨床表現(xiàn)為情緒低落、認知障礙和思維遲緩等,并且往往具有較高的發(fā)病率、復發(fā)率以及自殺率。 數(shù)據(jù)顯示,全球抑郁癥患者已累計超過3.5 億,抑郁癥已逐漸發(fā)展成為最常見的一種精神疾病,是當今重要的精神衛(wèi)生問題[1-2]。 抑郁癥作為一種多病因異質性的精神疾病,其發(fā)病機制尚不明確,腦內分子異常學說作為代表性學說用以探索抑郁癥的發(fā)病機制,但社會環(huán)境、炎癥因子和神經活動等許多復雜的因素都參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[3-4]。

越來越多的證據(jù)表明,在維持人類身體健康和防治各種疾病中,腸道菌群起著至關重要的作用,其對大腦功能的適當發(fā)展和維持也至關重要,存在于各種精神和神經疾病中[4-5]。 大量研究證明,腸道微生物區(qū)系紊亂作為抑郁癥發(fā)生的潛在病因,通過微生物-腸-腦軸影響大腦的功能和行為,調節(jié)壓力、焦慮和認知[4,6]。 由此可見,腸道菌群在調節(jié)抑郁癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用,該綜述旨在對腸道菌群與抑郁癥之間的聯(lián)系、腸道菌群在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的可能調控機制以及益生菌的抗抑郁作用機制進行闡述。

1 腸道菌群的概念

腸道菌群是人體腸道中一個復雜而龐大的微生物群落,主要由變形菌門、厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門構成,飲食、藥物和疾病等因素都會影響腸道微生物的菌群分型,從而在體內形成不同的腸道微生態(tài)[7]。 依據(jù)腸道菌群對宿主的利弊關系不同,可將其詳細劃分為益生菌、中性菌和病原菌3 大類,因此維持腸道菌群的穩(wěn)定和平衡對有效維護人體健康尤為重要[8]。

2 腸道菌群與抑郁癥的聯(lián)系

2.1 腸道菌群與抑郁癥動物模型實驗研究

近年來,抑郁癥動物模型的相關實驗研究越來越多,研究表明,腸道菌群和抑郁癥存在密切聯(lián)系。在不同方式誘導的抑郁動物模型中常伴隨著腸道菌群的改變。 通過分析斯皮爾曼(spearman)相關系數(shù)可知,腸道菌群的變化與抑郁樣行為和抑郁相關指標有關[9]。 實驗表明,慢性不可預知溫和應激(CUMS)誘導的抑郁小鼠模型改變了腸道菌群的組成,主要表現(xiàn)為腸道菌群的多樣性及豐富度發(fā)生了改變[10]。 另有研究發(fā)現(xiàn),脂肪量和肥胖相關基因(Fto)敲除小鼠表現(xiàn)為乳酸桿菌豐度增加,卟啉單胞菌科和螺桿菌含量較低,這些腸道微生物群的變化可減少Fto敲除小鼠的焦慮和抑郁樣行為[11]。 Li等[12]研究CUMS 大鼠的抑郁樣癥狀和改變的糞便代謝物之間的潛在相關性時,發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變可能通過腸道代謝物的改變影響CUMS 大鼠的抑郁樣癥狀。 與無特定病原體(SPF)大鼠相比,將抑郁患者的糞便微生物群移植到無菌(GF)嚙齒類動物中會導致動物抑郁樣行為的改變[13]。 Zheng 等[14]研究抑郁樣獼猴模型發(fā)現(xiàn),抑郁樣獼猴腸道菌群表現(xiàn)出的厚壁菌門紊亂與其抑郁樣行為密切相關。綜上所述,腸道菌群與抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。

2.2 腸道菌群與抑郁癥臨床實驗研究

為了更好地說明腸道菌群與抑郁癥之間存在的聯(lián)系,僅僅有動物模型實驗研究還不夠,還需結合大量的臨床實驗研究。 口服益生菌有助于調節(jié)人體內的腸道微生物群組成,進而影響抑郁癥狀的發(fā)生。 Messaoudi 等[15]將志愿者分為兩組:益生菌制劑(PF)組和安慰劑(PL)組,PF 組30 d 內聯(lián)合服用瑞士乳桿菌R0052 和長雙歧桿菌R0175,結果顯示,經PF 治療的受試者的抑郁相關量表評分降低,說明口服益生菌能改善受試者的抑郁樣癥狀。Slykerman 等[16]研究發(fā)現(xiàn)在妊娠期和產后補充益生菌鼠李糖乳桿菌HN001,可以減少孕婦的產后抑郁癥狀。 大量證據(jù)顯示,抑郁癥患者存在明顯的腸道菌群紊亂,表現(xiàn)為菌群多樣性的減少,細菌的相對豐度發(fā)生明顯改變[17]。 抑郁癥患者在接受標準治療之外,加以益生菌(如丁酸梭菌MIYAIRI588)的輔助治療,可有效改善抑郁癥患者的菌群紊亂,從而產生顯著的抗抑郁效果[18-19]。 綜上所述,腸道菌群與抑郁癥之間存在密切聯(lián)系。

3 腸道菌群在抑郁癥研究中潛在的調控機制

3.1 腸菌調控編碼或非編碼RNA 影響抑郁癥

生物體中的核糖核酸(RNA)種類繁多,功能復雜,一般按照是否編碼蛋白質將其分為編碼RNA(coding RNA)和非編碼RNA(ncRNA)兩大類。 腸道菌群的缺失或失調均會導致中樞神經系統(tǒng)中mRNA 和ncRNA 的異常表達,進而引發(fā)神經精神疾病[20-21]。 因此,越來越多的研究通過GF 小鼠、SPF小鼠以及腸道微生物重定植無菌(CGF)小鼠等進行動物實驗,證明了腸道菌群調控mRNA 和ncRNA的表達水平,其在抑郁癥的機制研究中具有重要意義。

3.1.1 腸菌調控編碼RNA 影響抑郁癥mRNA 在轉錄過程中的異常表達與抑郁癥的發(fā)病機制密切相關,表明mRNA 在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用[22]。 研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調主要通過改變相應基因的表達來干擾RNA 轉錄和轉錄后調節(jié)[21]。 大量實驗研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群調控大腦基因的轉錄,主要表現(xiàn)為GF 小鼠海馬mRNAs的差異表達以及SPF 小鼠海馬mRNAs 的異常表達,表明腸道菌群顯著影響小鼠海馬mRNAs 的表達水平,進而影響海馬功能[20,23]。 海馬作為情緒產生和調節(jié)的關鍵腦區(qū),幾十年來一直被認為在抑郁癥的發(fā)病機制中起著關鍵作用[24]。 因此,腸道菌群可能通過調控海馬mRNAs 的表達水平影響海馬的功能,進而在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

3.1.2 腸菌調控非編碼RNA 影響抑郁癥

ncRNA 可大致分為兩大類,即組成性ncRNA 和調控性ncRNA,其中調控性ncRNA 主要指:微小RNA(microRNA,miRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA)。 腸道菌群主要作用于調控性ncRNA,來調節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

大腦中的microRNA 含量豐富,其調節(jié)神經元的發(fā)育和功能,可通過3 種不同但相互關聯(lián)的方式促進神經可塑性和記憶[25]。 研究發(fā)現(xiàn),重度抑郁癥患者接受抗抑郁藥物治療后,不同分型miRNAs 的外周水平均發(fā)生了變化[25-26]。 益生菌VSL#3 可增加放線桿菌和擬桿菌的相對豐度,其通過上調miR-146a 的表達,阻斷BTG2/Bax 軸改善術后認知功能障礙小鼠的認知功能[27-28]。 大量研究表明,阻斷小膠質細胞的激活對治療抑郁癥至關重要。 實驗發(fā)現(xiàn),miR-146a 表達的上調抑制脂多糖(LPS) 和CUMS 誘導的抑郁樣小鼠海馬區(qū)小膠質細胞的激活,并下調神經炎癥相關蛋白的表達,從而改善小鼠的抑郁樣行為[29]。 鑒于此,提示腸道菌群可通過調控microRNA 的表達調節(jié)海馬區(qū)小膠質細胞的激活狀態(tài),進而影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

circRNA 在大腦中大量表達,在神經元突觸中高度活躍,其對維持大腦健康至關重要,并在神經疾病中發(fā)揮著重要作用。 環(huán)狀STAG1(circSTAG1)和環(huán)狀HIPK2(circHIPK2)的異常表達與星形膠質細胞功能障礙有關,而星形膠質細胞功能障礙在抑郁癥中起關鍵作用[30],因此circRNA 可能參與調控抑郁癥。 觀察慢性不可預知應激(CUS)誘導的抑郁樣小鼠模型發(fā)現(xiàn),血漿和海馬中circSTAG1 的過表達和circHIPK2 的下調均可逆轉CUS 誘導的星形膠質細胞功能障礙并顯著減輕抑郁樣行為[31-32]。CUS 誘導的抑郁樣小鼠腸道中厚壁菌、變形菌和擬桿菌的相對豐度發(fā)生改變,其與circHIPK2 的表達水平相關,而NLRP3 敲除小鼠糞便微生物移植可改善CUS 小鼠的菌群紊亂,進而調控circHIPK2 的表達并逆轉星形膠質細胞的功能障礙,最終改善小鼠的抑郁樣行為[32]。 因此,腸道菌群調控circRNA 的表達水平調節(jié)星形膠質細胞的功能,對抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

lncRNA 在中樞神經系統(tǒng)中高度表達,抑郁癥患者lncRNAs 的表達下調,抗抑郁治療6 周后,下調的lncRNAs 得到明顯的改善[33]。 與SPF 小鼠相比,lncRNAs 在GF 和CGF 小鼠的海馬區(qū)表達存在差異,說明腸道菌群對小鼠海馬lncRNA 具有重要的調控作用[23]。 GF 小鼠海馬區(qū)差異表達的lncRNAs大多與環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)信號通路有關[28],而CREB 又是多條與抑郁癥發(fā)生以及抗抑郁相關的細胞信號轉導通路的交匯點,所以CREB 及其信號通路與抑郁癥密切相關[34]。 因此,腸道菌群可能通過調控小鼠海馬lncRNA 的表達水平影響CREB 及其信號通路的正常功能,由此對抑郁癥的發(fā)生過程產生調控作用。

3.2 腸菌調控不同信號通路影響抑郁癥

近年來關于菌群-腸-腦軸與抑郁癥的研究越來越多,參與其中的細胞信號轉導通路也不斷被發(fā)現(xiàn),大量研究表明腸道菌群可以通過調控各種細胞信號轉導通路,對抑郁癥發(fā)揮重要的調控作用。 腸道菌群可通過調控腦源性神經營養(yǎng)因子、核轉錄因子κB 和Toll 樣受體4 及相關信號通路影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.1 腦源性神經營養(yǎng)因子及其信號通路

腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)是一種廣泛表達于人腦的神經營養(yǎng)因子,是大腦發(fā)育中不可或缺的營養(yǎng)因子。 Meta 分析指出,抑郁癥患者的BDNF 水平顯著降低[35]。 酪氨酸激酶受體B(TrkB)作為BDNF 的特異性受體,與BDNF 結合激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路,這些信號通路均參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展[36]。 干酪乳桿菌干預通過激活BDNF-TrkB 信號轉導通路,抑制額葉皮質細胞外信號調節(jié)激酶1/2(EKR1/2)和p38的磷酸化,逆轉CUMS 誘導的大鼠腸道菌群結構變化,從而有效地改善CUMS 誘導的大鼠抑郁樣行為[37]。 丁酸梭菌的治療不僅增加了腸道菌群的物種多樣性,還激活了小鼠海馬中BDNF 介導的磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路,從而改善LPS 誘導的小鼠抑郁樣行為[28,38]。 因此,腸道菌群可以通過調控BDNF 信號通路影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.2 核轉錄因子κB 及其信號通路核轉錄因子κB(NF-κB)是一種普遍存在的轉錄因子,也是NF-κB 信號通路中最關鍵的分子。 研究發(fā)現(xiàn),在抑郁樣小鼠模型中,抑制其NF-κB 信號通路,不僅可以下調NF-κB 的表達,還可通過阻斷p65 的磷酸化來逆轉促炎細胞因子的增加和抗炎細胞因子的減少,來緩解大腦的炎性反應,進而發(fā)揮抗抑郁作用[38]。 益生菌(羅伊氏乳桿菌NK33、青春型雙歧桿菌NK98 和格氏乳桿菌NK109)通過逆轉大腸桿菌K1 誘導的腸道菌群失調,抑制小鼠海馬區(qū)NF-κB 的激活,有效避免了大腦炎性反應的發(fā)生,減輕了K1 誘導的認知障礙和抑郁樣行為[39-40]。因此,腸道菌群可能直接或間接調控NF-κB 信號通路,調節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。

3.2.3 Toll 樣受體4 及其信號通路

Toll 樣受體(TLR)是一種模式識別受體,TLR4可通過兩條通路,即髓系分化蛋白88(MyD88)和β干擾素Toll 樣受體結構域銜接蛋白(TRIF)依賴的信號通路,發(fā)揮相應作用[41]。 TLR4 信號通路的變化存在于抑郁癥患者及抑郁動物模型的外周循環(huán)系統(tǒng)或中樞神經系統(tǒng)中,且其與抑郁癥免疫炎癥過程關系密切[42]。 研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯可逆轉伴有抑郁癥狀的結直腸癌小鼠和患者的部分腸菌失調,使TLR4 和MyD88 的表達水平顯著降低,同時減輕炎癥反應[43]。 該研究說明腸道菌群可能通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路對癌癥患者的抑郁癥狀發(fā)揮重要作用。 對LPS 誘導的抑郁小鼠進行德氏乳桿菌治療,可逆轉LPS 小鼠大腦中TLR4 mRNA 和TLR4 蛋白表達的增加,進而抑制TLR4 信號傳導,顯著減輕腦內炎癥反應,發(fā)揮抗抑郁作用[44]。 因此,腸道菌群影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展可能通過調控TLR4 信號通路來實現(xiàn)。

4 益生菌的抗抑郁作用

益生菌是可對機體產生有益作用的活性微生物,其主要由雙歧桿菌屬、乳桿菌屬和兼性厭氧球菌組成[45]。 越來越多的研究表明,益生菌與抑郁癥防治有關,主要通過調節(jié)免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)以及中樞神經系統(tǒng)來實現(xiàn)[46]。

服用益生菌可以使慢性輕度應激誘導的抑郁樣小鼠海馬中的促炎細胞因子(IL-1β、IFN-γ 和TNF-α)水平和吲哚胺2,3-雙加氧酶-1 蛋白水平降低,從而緩解認知障礙和抑郁等癥狀[40,47],表明益生菌可能通過調節(jié)免疫炎癥反應改善抑郁癥。 由于慢性應激誘導的抑郁樣小鼠下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進,而長雙歧桿菌嬰兒菌株CCFM1025 可以通過抑制促腎上腺皮質激素釋放因子、促腎上腺皮質激素和皮質酮分泌水平的升高來逆轉應激誘導的HPA 軸過度活化[48],鑒于此,益生菌可能通過逆轉HPA 軸的功能亢進來治療抑郁癥。益生菌調節(jié)中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用,主要與五羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)以及腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)的表達有關。 干酪乳桿菌和雙歧桿菌均可使不同腦區(qū)的5-HT 和DA 濃度顯著升高,進而改善應激誘導的大鼠抑郁樣行為[37,49]。 慢性應激誘導的抑郁樣大鼠給予瑞士乳桿菌NS8,大鼠海馬區(qū)BDNFmRNA 的表達顯著增加,進而產生抗抑郁作用[50]。 基于此,益生菌可能通過調節(jié)免疫炎癥反應、HPA 軸功能以及中樞神經系統(tǒng)產生顯著的抗抑郁作用。

5 總結和展望

腸道菌群與抑郁癥發(fā)生密切相關,腸道菌群通過調控編碼RNA、非編碼RNA 以及各種信號通路,不僅可以調節(jié)海馬、小膠質細胞以及星形膠質細胞的功能,而且可以調節(jié)BDNF 的表達水平以及與抑郁癥相關的免疫炎癥反應,最終影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。 目前臨床上廣泛使用的抗抑郁藥物常伴有嚴重的副作用,且對一些難治性抑郁癥和共病抑郁癥的治療效果仍欠佳,所以尋求新型抗抑郁藥物迫在眉睫。 由于益生菌沒有明顯的副作用,不僅可以逆轉抑郁癥引起的腸道菌群失調,而且可以通過調節(jié)免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)以及中樞神經系統(tǒng)產生顯著的抗抑郁作用。 鑒于此,腸道菌群有望成為抑郁癥治療的一個新靶點,益生菌制劑有希望成為一種新型抗抑郁藥物,未來仍需不斷進行探索,為抑郁癥的發(fā)病機制研究及治療提供更充分的證據(jù)。