姜靜靜 余史丹 婁月芬

(1 同濟大學附屬上海市第四人民醫(yī)院藥劑科，上海，200434；2 聯(lián)勤保障部隊第906醫(yī)院，寧波，315300)

五味子為木蘭科植物五味子[Schisandrachinensis(Turcz.)Baill]，習稱“北五味子”，或華中五味子(SchisandrasphenantheraRehd.et Wils.)，習稱”南五味子”的干燥果實。始載于《神農本草經》，位列上品，味酸，性溫，歸肺、心、腎經，具有收斂固澀，益氣生津，補腎寧心之功效[1]。木脂素是五味子中主要活性物質，主要有五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、戈米辛等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素具有保肝，抗腫瘤，止咳，保護神經等藥理作用[3-5]。近年來關于五味子木脂素對于神經及精神方面疾病如阿爾茨海默病、抑郁、焦慮等治療作用逐漸被人們重視，國內外學者對相關作用機制進行了大量深入的研究[6-9]。此外，五味子木脂素與免疫抑制劑、抗菌藥物、抗腫瘤藥物等合用時可能會發(fā)生基于藥物代謝酶和P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)轉運體介導的藥物相互作用。本文對五味子木脂素治療神經精神疾病的分子機制及藥物相互作用進行歸納總結，以期為五味子在神經精神疾病的臨床應用提供參考。

1 五味子木脂素治療神經精神疾病的分子機制

1.1 調節(jié)神經遞質 中樞神經遞質(Central Neurotransmitter，CNT)介導中樞神經細胞的活動和相互調節(jié)[10]。研究發(fā)現(xiàn)CNT參與神經精神疾病的發(fā)生[11-12]，五味子木脂素成分可以通過調節(jié)CNT對神經精神疾病發(fā)揮治療作用。

Wei等[13]研究了五味子木脂素對APP/PS1轉基因小鼠的治療效果，并將認知障礙改善與小鼠大腦中CNT及其代謝物的改變相關聯(lián)。結果顯示五味子木脂素可以改變小鼠大腦中9種CNT及其代謝物的水平，從而改善APP/PS1小鼠的學習和記憶障礙，該研究為五味子木脂素治療阿爾茨海默病提供了一種新策略。對于失眠的治療，五味子木脂素可通過提高下丘腦中5-羥色胺和γ-氨基丁酸的水平，降低谷氨酸等改善氯苯丙氨酸誘發(fā)的失眠[14-15]。Yan等[16]用強迫游泳實驗研究了五味子木脂素的抗抑郁樣作用，顯示抗抑郁樣活性可能與5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸系統(tǒng)的修飾有關。在抗焦慮方面，Chen等[17]使用明暗交替實驗研究了五味子木脂素對束縛應激小鼠焦慮癥的影響，結果表明五味子木脂素可通過調節(jié)皮質單胺遞質和血漿皮質酮，有效逆轉應激誘發(fā)的焦慮水平。

1.2 抗氧化應激 氧化應激是神經損傷和神經病變發(fā)展的危險因素之一[18]，抗氧化應激的治療在神經精神疾病的預防和治療中具有重要意義[19]。五味子木脂素被認為是一種高度的抗氧化劑，在治療神經精神疾病中發(fā)揮重要作用。Han等[20]研究了五味子木脂素對東莨菪堿誘導的小鼠學習和記憶障礙的保護作用，結果顯示五味子木脂素可通過激活沉默信息調節(jié)因子1/過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活物(Peroxisome Proliferator-activated Receptor-gamma Co-activator-1alpha,PGC-1α)通路來增強抗氧化酶(超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶)的活性，抑制小鼠海馬中丙二醛的形成，從而改善小鼠的學習和記憶障礙。Li等[21]研究了五味子木脂素對帕金森病的治療作用，結果發(fā)現(xiàn)五味子木脂素可以通過提高谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的活性水平，有效改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導的帕金森綜合征小鼠的紋狀體中行為、運動功能障礙、多巴胺水平、多巴胺能神經元和酪氨酸羥化酶陽性細胞的缺陷。

β淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)誘導的氧化應激在阿爾茨海默病的進展中起著至關重要的作用[22]，五味子木脂素成分可以通過抑制氧化應激，恢復大腦總抗氧化能力，增加超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽和谷胱甘肽/谷胱甘肽二硫化物比水平，降低丙二醛和谷胱甘肽二硫化物水平[23-24]，從而有效地改善Aβ1-42誘導的小鼠認知功能障礙。

此外，在五味子木脂素單體化合物的研究方面，五味子乙素可以通過調節(jié)Nrf2/Keap1(核轉錄因子紅系2相關因子2/與CNC同源性相關的Kelch樣紅系細胞衍生蛋白1)介導的抗氧化途徑，改善急性氧化應激引起神經損傷[25]。五味子甲素可以通過抑制活性氧和一氧化氮合酶的過度產生，以及調節(jié)胞外信號調節(jié)激酶的磷酸化，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B的比例和糖原合酶激酶3β的去磷酸化來減輕神經損傷[26]。

1.3 抑制神經炎癥反應 小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)固有的巨噬細胞樣免疫效應細胞，當神經元受損和受其他刺激時，小膠質細胞會變得過度反應，產生各種促炎癥介質，從而導致甚至加劇神經元損傷[27]。五味子木脂素成分可以抑制Aβ1-42或者脂多糖誘導的小膠質細胞激活，降低炎癥介質包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和一氧化氮等的水平，可能機制與激活核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路或者抑制腫瘤壞死因子受體相關因子6/核因子κB和JAK激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3信號通路關[28-29]。

抑制Toll樣受體4/核因子κB炎癥信號通路是五味子發(fā)揮神經保護的另一個重要機制。Toll樣受體是炎癥反應的強大調節(jié)因子[30]，核因子κB是Toll樣受體4的重要靶基因，而核因子κB則在轉錄水平上調控炎癥介質的產生，因此抑制Toll樣受體4/核因子κB炎癥信號通路可以起到神經保護作用[31]。研究表明五味子乙素可以抑制Toll樣受體4/核因子κB信號通路，顯著降低大鼠大腦中動脈缺血再灌注損傷后大鼠缺血皮質區(qū)核因子κB活性，發(fā)揮神經保護作用[32]。

另外，Zhou等[33]發(fā)現(xiàn)五味子甲素可以通過減少促炎細胞因子釋放，并增加抗炎細胞因子生產，減輕缺氧缺血性腦損傷導致的神經損傷，且該作用與AMP活化蛋白激酶/核轉錄因子紅系2相關因子2途徑的抗炎作用有關。五味子木脂素和圓柚酮聯(lián)合治療通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白途徑，降低炎癥相關蛋白的水平，協(xié)同抑制細胞分泌Aβ，對阿爾茨海默病小鼠模型發(fā)揮神經保護作用[34]。

1.4 抑制細胞凋亡、促進細胞增殖/分化 凋亡是細胞程序性死亡的一種形式，在調節(jié)機體正常發(fā)育和維持自穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。細胞凋亡涉及一系列胞質內凋亡蛋白的活化及底物的裂解，目前的研究熱點是胱天蛋白酶蛋白家族及bcl-2(B細胞淋巴瘤2)蛋白家族。五味子木脂素可以通過調節(jié)胱天蛋白酶蛋白家族及bcl-2蛋白家族的細胞凋亡信號通路，逆轉Aβ誘導的PC12細胞或原代神經元細胞的凋亡[35-36]。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路參與五味子木脂素抑制神經凋亡的過程。蛋白激酶B是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過磷脂酰肌醇3-激酶依賴途徑既可以促進凋亡蛋白磷酸化，也能夠促進抗凋亡基因的轉錄和表達，因此，抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路可阻斷神經元凋亡，發(fā)揮神經保護作用[37]。研究發(fā)現(xiàn)益智+五味子木脂素聯(lián)合給藥，可以顯著提高Bcl-2水平，降低胱天蛋白酶3、BAD(B細胞淋巴瘤2相關死亡蛋白)和Bax(B細胞淋巴瘤2相關X蛋白)水平，增加磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/磷脂酰肌醇3-激酶、磷酸化蛋白激酶B/蛋白激酶B、磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白水平，說明益智+五味子木脂素可通過調節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路抑制β淀粉樣蛋白誘導的PC12細胞的凋亡[38]。另外，五味子木脂素也可以通過抑制核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白1炎癥小體介導的神經元焦亡和神經元凋亡來改善阿爾茨海默病小鼠的認知障礙[39]。

中風是一種非常嚴重的致殘性疾病，目前尚無有效的治療策略。作為替代方案，促進神經發(fā)生已被認為是針對中風后神經退行性病變的潛在預防措施[40]。五味子甲素可以通過上調細胞分裂控制蛋白42同源物(Cell Division Control Protein 42 Homolog，Cdc42)的表達水平促進腦卒中晚期神經祖細胞的再生，從而避免中風造成的缺血性損傷的影響[41]。

2 五味子木脂素與其他藥物相互作用

細胞色素P450(Cytochrome P450，CYP)和藥物轉運體P-gp在五味子木脂素的生物轉化及代謝清除過程中發(fā)揮關鍵作用，同時五味子木脂素也影響CYP和P-gp的表達及活性[42-43]，因此，五味子木脂素與其他藥物合用時可能會導致基于藥物代謝酶和P-gp轉運體介導的藥物相互作用。在臨床上五味子木脂素常與其他藥物聯(lián)合治療，因此，研究其藥物相互作用對臨床合理、安全用藥具有重要意義。

2.1 免疫抑制劑

2.1.1 他克莫司 他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)通過細胞色素P450 3A4酶(Cytochrome P450 3A4，CYP3A4)代謝，同時也是P-gp的底物和抑制劑。Qin等[44]對五酯片中6種木脂素(五味子甲素，五味子乙素，五味子丙素，五味子醇甲，五味子醇乙，五味子酯甲)對CYP3A/P-gp介導的FK506吸收和代謝影響進行體內外研究，體內研究表明大鼠聯(lián)合給藥FK506和6種不同的木脂素后，F(xiàn)K506血藥濃度均有不同程度的升高，體內暴露量增加。體外轉運實驗表明，五味子甲素、五味子乙素和五味子醇乙抑制P-gp介導的FK506外排。體外代謝研究表明，6種木脂素劑量依賴性地抑制FK506的代謝。Qin等[45]研究也表明五酯片可以時間和劑量依賴性地增加FK506的血漿濃度-時間曲線下面積(Area Under the Curve，AUC)。另外一項實驗研究了FK506對五酯片中木脂素藥代動力學的影響，顯示FK506可顯著降低五味子木脂素的濃度，同時可顯著降低五味子甲素、五味子醇甲、五味子酯甲和五味子乙素的AUC[46]。

2.1.2 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A是CYP3A和P-gp的底物。Fan等[47]采用生理藥代動力學模型研究環(huán)孢素A與五酯膠囊的主要成分五味子甲素、五味子酯甲的藥代動力學相互作用，單次和多次聯(lián)合給藥后，五味子酯甲對環(huán)孢素A的AUC分別增加了47%和226%，五味子甲素對環(huán)孢素A的AUC分別增加了8%和36%，說明五味子甲素、五味子酯甲均抑制了環(huán)孢素A的代謝，且五味子酯甲抑制程度更強。另外，有研究發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對不同劑量的環(huán)孢素A藥代動力學參數(shù)有不同程度的影響，聯(lián)合給藥后大劑量環(huán)孢素A(37.8 mg/kg)AUC0-48 h和Cmax(最大濃度)分別增加了40.1%和13.1%。但低劑量環(huán)孢素A(1.89 mg/kg)的AUC0-36 h和Cmax分別增加了293.1%和84.1%，表明五酯片對低劑量環(huán)孢素A的藥代動力學影響比大劑量更為顯著，可能由于低劑量環(huán)孢素A對CYP3A/P-gp抑制劑或誘導劑更敏感[48]。

2.2 抗菌藥物

2.2.1 酮康唑 酮康唑為P-gp和CYP3A4強效抑制劑。分別將酮康唑和五味子木脂素戈米辛G與CYP3A4的活性位點對接，結果顯示戈米辛G和酮康唑與活性位點之間的距離分別為2.75 ?和2.10 ?，酮康唑與CYP3A4活性中心的距離更近，推測CYP3A4強抑制劑酮康唑容易抑制gomisin G的代謝[49]。但二者相互作用的程度有待進一步的研究。

2.2.2 伏立康唑 伏立康唑主要經CYP2C19代謝[50]，與五酯片(250 mg/kg)單次或連續(xù)給藥14 d，AUC0-∞分別增加了80.2%和66.4%，Cmax增加了10.5%，說明五酯片影響伏立康唑的體內藥代動力學過程，二者聯(lián)合給藥時伏立康唑可能需要調整劑量[51]。

此外，王卓等[52]對五味子乙素對阿霉素在大鼠體內的藥代動力學影響進行研究，結果顯示二者無藥動學相互作用。

2.3 抗腫瘤藥物

2.3.1 博舒替尼和伊馬替尼 五味子酯甲和五味子醇乙對CYP3A4介導的博舒替尼和伊馬替尼的代謝具有抑制作用，而五味子甲素無明顯抑制作用。同時利用生理藥代動力學模擬預測五味子木脂素會導致博舒替尼暴露量增加(AUC增加3倍)，但不會導致伊馬替尼暴露量增加。說明五味子木脂素與博舒替尼的相互作用具有重要的臨床意義，但需要進一步的臨床研究來證實相互作用程度及其對臨床結果的影響[53]。

2.3.2 紫杉醇 紫杉醇是外排轉運蛋白P-gp的底物，主要由肝臟代謝。Jin等[54]研究了五味子醇乙對大鼠口服和靜脈給藥紫杉醇藥代動力學的影響。大鼠使用五味子醇乙(10 mg/kg或25 mg/kg)預處理后，再口服(30 mg/kg)或靜脈內(0.5 mg/kg)給予紫杉醇，紫杉醇的口服藥代動力學參數(shù)AUC0～24 h和Cmax顯著增加，但靜脈注射紫杉醇的藥代動力學參數(shù)沒有顯著變化。同時五味子醇乙使紫杉醇的口服生物利用度增加了約3倍，因此二者同時使用可能有利于紫杉醇的口服給藥。

2.3.3 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺是一種烷化抗癌藥和強效免疫抑制劑，5%～10%環(huán)磷酰胺被CYP3A轉化為無活性代謝物2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺和副產物氯乙醛，氯乙醛會產生肝毒性、神經毒性和腎毒性。五味子木脂素預處理大鼠后再給藥環(huán)磷酰胺，可降低氯乙醛和2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺的生成，使2-脫氯乙基環(huán)磷酰胺的Cmax和AUC顯著降低，表明五味子木脂素會降低環(huán)磷酰胺毒性代謝物的產生，可用作環(huán)磷酰胺治療的輔助藥物[55-56]。

2.4 其他藥物 華法林的藥物代謝速度主要受CYP2C9影響，研究表明戈米辛G對CYP2C9具有抑制作用，能夠影響華法林的Tmax(達峰時間)和t1/2(半衰期)等藥代動力學參數(shù)[57]。他林洛爾是P-gp的底物，同時給藥后五味子提取物使他林洛爾的AUC0-24 h、Cmax和t1/2分別增加了47%、51%和7%，表明五味子木脂素顯著抑制了人體的P-gp，進而影響他林洛爾的體內藥動學過程。因此，使用五味子木脂素的患者，當接受主要由P-糖蛋白轉運的藥物治療時可能需要調整劑量[58]。

3 小結與展望

神經精神疾病如阿爾茨海默病、抑郁、焦慮等是一個重要的社會公共衛(wèi)生問題，此類疾病發(fā)病率高，致殘和死亡率高，因此，及時、有效地治療神經精神疾病尤為重要。但是，目前世界范圍內有效的治療藥物和方法非常有限，尋找安全有效且價格低廉的治療神經精神疾病的藥物仍然是艱巨的任務[59]。

木脂素是中藥五味子中含量較高的一種活性成分，可通過調節(jié)神經遞質、減輕過炎癥、抗氧化應激和抗細胞凋亡等多靶點、多途徑發(fā)揮對神經精神疾病治療作用，因此，有望成為治療神經精神疾病的潛在藥物。本綜述總結分析了五味子木脂素治療神經精神疾病的分子作用機制，為未來其神經保護作用的詳細分子機制的研究提供科學基礎。研究表明五味子總木脂素和木脂素類單體均表現(xiàn)較好的神經保護作用，但目前的研究主要以細胞或動物實驗為主，臨床試驗研究較少。為了五味子木脂素在治療神經精神疾病的應用上提供更科學、有效的數(shù)據(jù)依據(jù)，需要在深入了解五味子木脂素分子作用機制的基礎上，進一步的進行大樣本、多中心的臨床對照研究，評估五味子木脂素治療神經精神疾病的有效性、安全性。

研究顯示五味子木脂素可通過影響CYP450酶及P-gp的活性與抗菌藥物、抗腫瘤藥物、免疫抑制劑等產生相互作用，從而影響自身和聯(lián)合藥物的體內處置過程。五味子木脂素藥物相互作用的結果有可能產生有益的影響，例如增加紫杉醇的生物利用度，增加他克莫司的體內暴露量進而增加藥效，降低環(huán)磷酰胺的毒性等；也有可能產生不利的影響如增加藥物體內暴露量可能會使毒性也增加。因此，含有五味子木脂素的藥物臨床聯(lián)合用藥時須引起警惕，對臨床患者進行密切觀察，必要時監(jiān)測藥物血藥濃度。同時，需要進行更多的五味子木脂素的臨床安全性的試驗、調查和驗證，保證臨床合理、安全地使用含有五味子木脂素的藥物。