林德文，陳澤倫，柳雯，林莉

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心室充盈或射血能力受損的一種心力衰竭，多發(fā)于老年人群，治療難度大，易反復(fù)發(fā)作，是大多數(shù)心血管疾病的死亡原因[1]。目前臨床普遍使用心臟動力學(xué)標志物N末端B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)診斷心力衰竭和評估預(yù)后，但僅能反映心力衰竭一個方面，且易受腎功能、重組鈉尿肽治療等因素影響[2]。有必要探索CHF預(yù)后新型生物標志物。研究指出，心血管疾病患者普遍存在營養(yǎng)不良，加之高能量需求會加重CHF患者神經(jīng)體液因子激活、炎性反應(yīng)、液體潴留，導(dǎo)致預(yù)后不良[3]。老年人營養(yǎng)風險指數(shù)(geriatric nutritional risk index，GNRI)是Bouillanne等[4]在2005年編制的用于老年患者營養(yǎng)評估的工具。近年已有研究證實，GNRI能作為老年心血管疾病患者長期營養(yǎng)狀態(tài)監(jiān)測工具[5-6]。但關(guān)于GNRI對老年CHF患者預(yù)后的評估價值報道較少。金屬蛋白酶抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP-2)是CHF心室重構(gòu)的重要評估指標，研究指出，CHF心室重構(gòu)與預(yù)后密切相關(guān)[7]。但TIMP-2是否能作為老年CHF患者預(yù)后評估指標尚不明確。為此現(xiàn)分析GNRI聯(lián)合血清TIMP-2水平對老年CHF患者預(yù)后的評估價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月—2020年9月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科收治老年CHF患者158例為CHF組，男97例，女61例，年齡60～88(72.92±5.58)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～26(22.03±2.40)kg/m2；病程3～14(8.75±2.59)年；紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級：Ⅰ級46例，Ⅱ級50例，Ⅲ級39例，Ⅳ級23例；根據(jù)隨訪1年是否再次心力衰竭入院或全因死亡分為預(yù)后不良亞組42例和預(yù)后良好亞組116例。同期選取體檢健康老年志愿者67例為健康對照組，男41例，女26例，年齡60～87(71.88±6.03)歲；體質(zhì)量指數(shù)18～26(22.11±2.52)kg/m2。2亞組患者性別、年齡、原發(fā)疾病、吸煙、飲酒、左心室短軸縮短率(LVFS)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、E/A等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),而體質(zhì)量指數(shù)、病程、NYHA≥Ⅲ級比例、LVEF、hs-CRP、NT-proBNP等比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(2020-11-015)，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 老年CHF患者2亞組臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合“慢性心力衰竭基層診療指南(2019年) ”[8]診斷標準；②年齡均≥60歲；③臨床病歷資料和隨訪資料完整。(2)排除標準：①合并惡性腫瘤者；②合并血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾病者；③合并嚴重肝、腎功能不全者；④近1周內(nèi)輸注白蛋白或其他血液制品者；⑤近1個月內(nèi)急性心腦血管事件者；⑥近3個月內(nèi)激素或免疫抑制劑使用者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 GNRI計算：健康對照組體檢時、患者入院后根據(jù)Bouillanne等[4]制定的公式計算，GNRI=1.489×白蛋白(g/L)+41.7×(實際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量)，男性理想體質(zhì)量(kg)=身高(cm)-100-{[身高(cm)-150]/4}；女性理想體質(zhì)量(kg)=身高(cm)-100-{[身高(cm)-150]/2.5}。當實際體質(zhì)量<理想體質(zhì)量時使用兩者比值結(jié)果，當實際體質(zhì)量>理想體質(zhì)量時記為1，GNRI越高表示營養(yǎng)風險越低。

1.3.2 血清TIMP-2、hs-CRP、NT-proBNP檢測：患者入院次日和健康對照組體檢當日清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，離心留取上層血清-80℃保存,采用ELISA法檢測血清TIMP-2、hs-CRP、NT-proBNP水平，試劑盒購自上海酶研生物科技有限公司，所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3.3 心功能檢查：患者入院24 h內(nèi)采用Philips iE33彩色多普勒超聲顯像儀(荷蘭皇家飛利浦電子公司)行心臟超聲檢查，檢測LVEF、LVFS、LVEDD、左房室瓣口舒張期血流頻譜E/A峰比值(E/A)。

1.3.4 隨訪情況：患者入院后參照“慢性心力衰竭基層診療指南(2019年) ”[8]接受治療，出院后隨訪1年，統(tǒng)計再次心力衰竭入院和全因死亡發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 GNRI和血清TIMP-2水平比較 CHF組GNRI和血清TIMP-2水平低于健康對照組，預(yù)后不良亞組GNRI和血清TIMP-2水平低于預(yù)后良好亞組(P均<0.01)，見表2。

表2 健康對照組、CHF組及亞組患者GNRI和血清TIMP-2水平比較

2.2 不同心功能分級老年CHF患者GNRI和血清TIMP-2水平比較 隨著NYHA心功能分級升高，老年CHF患者GNRI和血清TIMP-2水平逐漸降低(P均<0.01)，見表3。

表3 不同心功能分級老年CHF患者GNRI和血清TIMP-2水平比較

2.3 GNRI和血清TIMP-2水平與NYHA心功能分級相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，老年CHF患者GNRI和血清TIMP-2水平與NYHA心功能分級呈負相關(guān)(rs=-0.587、-0.602，P均<0.001)。

2.4 老年CHF患者預(yù)后不良的影響因素分析 以表1～2中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標為自變量，老年CHF患者預(yù)后為因變量(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，病程長、NYHA≥Ⅲ級、NT-proBNP水平高為老年CHF患者預(yù)后不良的獨立危險因素，LVEF、GNRI、血清TIMP-2水平高為老年CHF患者預(yù)后不良的獨立保護因素(P<0.05)，見表4。

表4 老年CHF患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

2.5 GNRI和血清TIMP-2水平對老年CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價值 ROC曲線分析顯示，GNRI、血清TIMP-2及二者聯(lián)合預(yù)測老年CHF患者預(yù)后不良的AUC為0.789、0.784、0.873，二者聯(lián)合大于GNRI、血清TIMP-2單獨預(yù)測(Z=2.700、2.737，P=0.007、0.006)，見表5、圖1。

表5 GNRI和血清TIMP-2水平對老年CHF患者預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖1 GNRI和血清TIMP-2水平預(yù)測老年CHF患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

心力衰竭為所有心血管疾病的必然終點，以呼吸困難、乏力和液體潴留為首要臨床表現(xiàn)，CHF由各種心血管疾病發(fā)展而來，隨著人口老齡化和急性心血管疾病診療的進展，近年來老年CHF患病率逐漸上升。2012—2015年我國HF患病人數(shù)較過去15年增加了900多萬人，住院病死率為4.1%，已成為威脅我國居民生命安全的重要公共衛(wèi)生問題[9]。因此積極評估CHF患者預(yù)后具有重要意義。

營養(yǎng)不良是指攝入能量和/或營養(yǎng)物質(zhì)的不足、過度或失衡，CHF心輸出量不足引起胃腸道細胞缺血缺氧，可導(dǎo)致全身代謝改變和機體消耗增加，造成蛋白質(zhì)和脂肪丟失增加，進而出現(xiàn)營養(yǎng)不良[10]。老年CHF患者隨著營養(yǎng)不良加重，肌肉質(zhì)量降低和肌肉功能喪失可進一步引起心臟惡病質(zhì)，進入“營養(yǎng)不良—惡病質(zhì)”的惡性循環(huán)，加重液體潴留和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致預(yù)后不良[11]。研究也指出，腸內(nèi)營養(yǎng)劑能改善老年CHF患者預(yù)后[12]。體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白是傳統(tǒng)營養(yǎng)評估指標，但單一指標并不能準確評估營養(yǎng)狀況，GNRI最初應(yīng)用于老年外科手術(shù)住院患者的營養(yǎng)風險篩查，綜合了傳統(tǒng)營養(yǎng)評估指標，更能準確評估營養(yǎng)風險[4]。近年多項研究指出，GNRI也適用于心肌梗死、高血壓、腦卒中等心腦血管疾病患者預(yù)后評估[13-15]。本研究結(jié)果顯示，CHF組GNRI顯著降低，說明老年CHF患者存在明顯的營養(yǎng)不良，與既往報道一致[11]。本研究結(jié)果還顯示，老年CHF患者GNRI隨著心功能分級的升高而逐漸降低，分析其原因，隨著營養(yǎng)不良加重，會進一步加重液體潴留和炎性反應(yīng)，導(dǎo)致心功能進一步降低。營養(yǎng)不良會降低機體抵抗力，增加感染風險，導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)存在，炎性反應(yīng)可影響心肌收縮力，引起心肌肥大、纖維化和心臟重構(gòu)等，促進CHF發(fā)生發(fā)展[16]。進一步分析顯示，低GNRI是老年CHF患者預(yù)后不良的獨立危險因素，提示GNRI與老年CHF患者預(yù)后不良相關(guān)，考慮與營養(yǎng)不良可進一步導(dǎo)致心臟惡病質(zhì)有關(guān)，營養(yǎng)不良能導(dǎo)致炎性反應(yīng)通路活化，加重心臟重塑和其他臟器灌注不足，導(dǎo)致預(yù)后不良[11]。ROC曲線分析也表明，GNRI可作為老年CHF患者預(yù)后不良的評估指標，但預(yù)測價值并非十分理想，考慮與GNRI計算中白蛋白和體質(zhì)量易受老年CHF患者炎性反應(yīng)、液體潴留等非營養(yǎng)因素影響有關(guān)，因此還需聯(lián)合其他影響因素提升預(yù)測價值。

左心室心肌重構(gòu)是CHF發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ)，也是影響CHF發(fā)生率和病死率的決定性因素[17-18]。心室重構(gòu)包括細胞和基質(zhì)兩方面的改變，心肌細胞外基質(zhì)含有大量的基質(zhì)蛋白，細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和成分改變可導(dǎo)致心肌細胞凋亡和壞死，進而引起心室重構(gòu)[19-20]。TIMP是一種內(nèi)源性金屬蛋白酶組織抑制劑，在細胞外基質(zhì)中膠原的沉積和降解過程發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，其C端功能區(qū)能結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)形成MMP-TIMP復(fù)合體，阻斷MMP結(jié)合底物，抑制MMP蛋白水解活性，維持細胞外基質(zhì)完整性，進而抑制心室重構(gòu)[21]。近年多項研究均報道了TIMP-2與CHF患者心室重構(gòu)的關(guān)系[22]。但關(guān)于TIMP-2與CHF患者預(yù)后的關(guān)系尚缺乏報道。本研究結(jié)果顯示，CHF組血清TIMP-2水平顯著降低，分析原因是老年CHF患者心肌細胞受損后TIMP-2含量較低，破壞了心肌細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心室重構(gòu)，進而形成心力衰竭。結(jié)果還顯示，老年CHF患者血清TIMP-2水平隨著心功能分級的升高而逐漸降低，說明血清TIMP-2水平能反映老年CHF患者心功能狀況。進一步分析顯示，低血清TIMP-2水平也是老年CHF患者預(yù)后不良的獨立危險因素，分析與血清TIMP-2水平越低患者心功能越差，心室重構(gòu)越嚴重，預(yù)后降低有關(guān)。ROC曲線顯示，血清TIMP-2也可作為老年CHF患者預(yù)后不良的評估指標，且GNRI聯(lián)合血清TIMP-2預(yù)測老年CHF患者預(yù)后不良的AUC顯著增加，說明二者聯(lián)合能提升老年CHF患者預(yù)后不良評估價值，更好指導(dǎo)臨床治療，改善患者預(yù)后。

本結(jié)果還顯示，病程、NYHA心功能分級≥Ⅲ級、LVEF、NT-proBNP是老年CHF患者預(yù)后不良的影響因素，分析原因，隨著病程延長，老年CHF患者心功能惡化程度越高，導(dǎo)致預(yù)后降低，LVEF、NT-proBNP是反映心功能的重要指標，LVEF越低和NT-proBNP水平越高說明心功能越差，預(yù)后也越差。

綜上所述，老年CHF患者GNRI和血清TIMP-2水平降低，與心功能惡化密切相關(guān)，是老年CHF患者預(yù)后不良的影響因素，可作為預(yù)測老年CHF患者預(yù)后不良的生物學(xué)指標。但本研究為單中心小樣本量研究，未納入所有與預(yù)后不良相關(guān)的指標，可能存在選擇偏倚。因此，血清GNRI和血清TIMP-2水平與老年CHF患者預(yù)后不良的關(guān)系還需進一步驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

林德文、柳雯：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫，課題設(shè)計；陳澤倫：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核，進行統(tǒng)計學(xué)分析；林莉：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改