周呂琴 姜波 王澤飛 王勇 史春生

【關(guān)鍵字】 眼壓；康柏西普；玻璃體腔注射；前房穿刺；甘露醇

目前，我國(guó)眼內(nèi)新生血管性疾病，如濕性年齡相關(guān)黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)、病理性近視脈絡(luò)膜新生血管及特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血等的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)。由于眼內(nèi)新生血管性疾病多與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)有關(guān)，所以近年來(lái)多種抗VEGF藥物得到廣泛臨床應(yīng)用，如康柏西普、雷珠單抗及阿柏西普等[1，2]。盡管療效得到了一致認(rèn)可，但玻璃體腔注射抗VEGF制劑后所引發(fā)得患眼壓短期或長(zhǎng)期升高的問(wèn)題仍未得到完全解決。

雖然玻璃體腔注射抗VEGF藥物注射后早期眼壓升高大多是一過(guò)性的，但仍有導(dǎo)致視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流受阻或損傷視神經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。有人提出采取預(yù)防性措施來(lái)控制眼壓的觀點(diǎn)，如前房穿刺及滴注甘露醇等，但仍有爭(zhēng)議。我們觀察了術(shù)前30 min靜脈滴注甘露醇和術(shù)中前房穿刺術(shù)對(duì)玻璃體腔注射康柏西普后早期眼壓升高的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、對(duì)象

前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。2019年1～12月，我院收治的視網(wǎng)膜病變患者171例(171只眼)，所有患眼均為首次接受抗VEGF藥物(康柏西普)玻璃體腔注射治療。按照隨機(jī)數(shù)字表法將每個(gè)患者分配到3個(gè)研究組：A組56例(56只眼)，男性28例，女性28例，年齡45～70歲，平均年齡(58.8±10.3)歲；B組58例(58只眼)，男性28例，女性30例，年齡50～69歲，平均年齡(59.3±9.5)歲，術(shù)中行預(yù)防性前房穿刺；C組57例(57只眼)，男性29例，女性28例，年齡48～72歲，平均年齡(59.9±11.2)歲，術(shù)前30 min行預(yù)防性250 ml甘露醇靜脈滴注。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲者；耳聾、癡呆、眼球震顫、青光眼、使用全身性皮質(zhì)類固醇或使用類固醇滴眼液以及有眼部激素類藥物注射史的患者；既往有內(nèi)眼手術(shù)史者；有相關(guān)疾病及全身疾病，如高血壓、糖尿病、血液病及自身免疫性疾病等。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合康柏西普玻璃體腔注射治療的患者；病歷信息如性別、年齡、病種、視力及各時(shí)間點(diǎn)眼壓等完整。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(LL2019B012)，患者及家屬簽署知情同意書。

二、方法

1.手術(shù)及眼壓測(cè)量方法：所有患者術(shù)前均行裂隙燈顯微鏡、眼壓、最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼底血管熒光素造影及相干光層析成像術(shù)檢查，手術(shù)均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生完成。注射前3 d和術(shù)后1周內(nèi)抗生素滴眼液常規(guī)點(diǎn)眼。C組患者術(shù)前30 min給予250 ml甘露醇靜脈滴注。表面麻醉后，常規(guī)消毒鋪巾，采用30 G注射針，于顳下方角鞏膜緣后3.5～4.0 mm處進(jìn)針，垂直進(jìn)針，B組患者在玻璃體腔進(jìn)針后由助手用 1 ml 注射器穿刺入前房，術(shù)者再將康柏西普注射于玻璃體腔內(nèi)，此時(shí)可見(jiàn) 1 ml 注射器中取到約 0. 05 ml房水。棉簽輕壓注射點(diǎn)1 min后，給予妥布霉素地塞米松眼膏涂眼后覆蓋。A組僅接受玻璃體腔內(nèi)注射。參照文獻(xiàn)[3]對(duì)患眼進(jìn)行眼壓測(cè)量：使用 AccuPen 手持式回彈眼壓計(jì)進(jìn)行眼壓測(cè)量，測(cè)量時(shí)患者取坐姿，在術(shù)前、術(shù)后 2 min、30 min、60 min、1 d和1周進(jìn)行連續(xù) 6 次眼壓測(cè)量，去掉最高值和最低值，取剩余 4 個(gè)測(cè)量值的平均值為測(cè)量結(jié)果。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

結(jié) 果

一、組內(nèi)眼壓變化情況

與術(shù)前眼壓比較，A組術(shù)后 2 min、30 min眼壓變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后60 min，1 d，1周眼壓變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組術(shù)后 2、30、60 min，1 d，1周眼壓變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C組術(shù)后 2 min眼壓變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后30 min、60 min，1 d，1周眼壓變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后 2 min 時(shí)，A組中有15例(27%)患者注射后眼壓等于或高于45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，最高達(dá)51 mmHg，C組中有2例(4%)患者注射后眼壓等于或高于45 mmHg，B組中則無(wú)(見(jiàn)表1)。

二、組間眼壓變化情況

A組在術(shù)后2 min的眼壓均值為(41.04±5.84)mmHg，B組為(16.01±4.05)mmHg，C組為(32.77±3.80)mmHg，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后30 min時(shí)，A組眼壓低于25 mmHg 的患者占92%，B組占100%，C組占100%，此時(shí)，A組的眼壓均值為(18.25±5.15)mmHg，B組為(15.31±3.08)mmHg，C組為(15.10±3.03)mmHg，3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而3組在術(shù)前、術(shù)后60 min、1 d，1周眼壓均值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。A組中術(shù)后1 d仍有2例患者眼壓大于25 mmHg，給予1種降眼壓藥物治療1周后，眼壓恢復(fù)至術(shù)前水平。見(jiàn)表1。

表1 3組間各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的眼壓比較

三、 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況

觀察B組，所有患者前房深淺均在術(shù)后1 d恢復(fù)至術(shù)前水平，3組患者均未出現(xiàn)前房出血、眼內(nèi)感染、醫(yī)源性白內(nèi)障、玻璃體腔出血及全身并發(fā)癥等?；颊咧委熀?周未有眼脹、頭痛等不適癥狀。

討 論

體位變化是對(duì)眼壓有一點(diǎn)影響的。有研究認(rèn)為，人仰臥位時(shí)的眼壓比坐位時(shí)高約4 mmHg[4]。因此，本研究中所有患者眼壓測(cè)量均采取坐位。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，手持式回彈眼壓計(jì)的測(cè)量結(jié)果與Goldmann眼壓計(jì)有很好的一致性[5]。Goldmann眼壓計(jì)是眼壓測(cè)量的金標(biāo)準(zhǔn)，其平均誤差±0.07 kPa。但也有研究認(rèn)為，回彈眼壓計(jì)測(cè)量的眼壓值略高于Goldmann眼壓計(jì)所測(cè)量眼壓[6]。為了迅速、準(zhǔn)確測(cè)量術(shù)后患者眼壓，并結(jié)合實(shí)際情況，本研究中采用了AccuPen手持式回彈眼壓計(jì)。為了更好的控制前房穿刺術(shù)的放液情況，采用了術(shù)中前房放液，采用1 ml注射針作為前房穿刺器，以控制放液速度和放液量。B組術(shù)后2 min時(shí)的眼壓與術(shù)前無(wú)顯著差異(P=0.08)，說(shuō)明此種方法有效。

眼壓升高是玻璃體腔注藥治療的常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔抗VEGF藥物注射治療所引起的急性眼壓升高可造成患者眼內(nèi)循環(huán)障礙和短暫性無(wú)光感情況等發(fā)生[7]。大部分患眼在接受玻璃體腔注射抗VEGF制劑治療后的眼壓升高只是暫時(shí)過(guò)程，多在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)至正常水平，但仍有部分患者的眼壓可能會(huì)持續(xù)升高[8]。Song等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔雷珠單抗注射后可在短期內(nèi)導(dǎo)致眼壓增高，部分患者眼壓可達(dá)51 mmHg。另有研究發(fā)現(xiàn)，短期和長(zhǎng)期的眼壓升高與注射次數(shù)相關(guān)，次數(shù)越多，眼壓升高的風(fēng)險(xiǎn)越大[10]。為了減少影響，本研究中的患眼均為首次接收抗VEGF藥物注射。Du等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔抗VEGF藥物注射后，青光眼患者眼壓的升高峰值遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常眼壓患者，且其眼壓恢復(fù)至術(shù)前水平所需的時(shí)間明顯高于正常眼壓患者。

玻璃體腔內(nèi)注射治療后早期眼壓升高被認(rèn)為是由注藥后眼內(nèi)容積的改變所造成。其他的一些因素也有人進(jìn)行了研究。Tseng等[12]的研究結(jié)果認(rèn)為，抗VEGF制劑玻璃體腔注射后，可能是影響小梁網(wǎng)、葡萄膜鞏膜或Schlemm管的房水引流途徑，進(jìn)而影響正常的房水循環(huán)，造成眼壓升高。有研究認(rèn)為，抗VEGF制劑玻璃體腔反復(fù)多次注射后，慢性炎癥及小梁網(wǎng)的炎癥導(dǎo)致房水引流障礙，導(dǎo)致眼壓升高[13]。另外，也有研究者認(rèn)為，注射器械內(nèi)的硅膠顆?？赡軙?huì)在多次注射后在眼球內(nèi)沉積，導(dǎo)致房水流出受阻，造成長(zhǎng)期高眼壓[14]。當(dāng)然，這有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

國(guó)內(nèi)外的一些研究已經(jīng)證實(shí)，前房穿刺能夠安全有效地控制玻璃體腔注藥術(shù)后早期眼壓升高。本研究結(jié)果中，B組患者在術(shù)后 2、30、60 min，1 d，1周眼壓與術(shù)前比較，未有明顯差異性改變。術(shù)后 2 min時(shí)，A組中患眼眼壓≥45 mmHg的占27%，B組占0，C組占4%；30 min時(shí)，A組眼壓低于25 mmHg 的患眼占92%，B組占100%，C組占100%。與前房穿刺組相比，A組術(shù)后2 min和30 min眼壓均顯著升高，均值達(dá)(41.04±5.84)mmHg和(18.25±5.15)mmHg。提示了前房穿刺有效控制了玻璃體腔注藥術(shù)后的眼壓突然升高。甘露醇是臨床中控制眼壓的一種常用藥物。Jeong等[15]報(bào)道了1例視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusions，BRVO)繼發(fā)黃斑水腫患者行抗VEGF后出現(xiàn)急性房角關(guān)閉，眼壓高達(dá)56 mmHg ，在給予甘露醇靜滴后，眼壓恢復(fù)至正常水平。本研究結(jié)果中，與前房穿刺組相比，C組術(shù)后2 min眼壓顯著升高，均值達(dá)(32.77±3.80)mmHg。而C組在術(shù)后 30、60 min，1 d，1周眼壓與術(shù)前比較，未有明顯差異性改變。提示了術(shù)前甘露醇靜滴可在一定程度上控制玻璃體腔注藥術(shù)后的眼壓驟升，并顯著縮短眼壓恢復(fù)至術(shù)前水平所需時(shí)間。

國(guó)內(nèi)外大樣本研究已經(jīng)證實(shí)前房穿刺和靜脈滴注甘露醇控制眼壓的有效性和安全性。B組患者前房深淺均在術(shù)后1 d恢復(fù)至術(shù)前水平，3組患者均未出現(xiàn)前房出血、眼內(nèi)感染、醫(yī)源性白內(nèi)障、玻璃體腔出血及全身并發(fā)癥等?；颊咧委熀?周未有眼脹、頭痛等不適癥狀。因此我們認(rèn)為，前房穿刺術(shù)和術(shù)前30 min滴注甘露醇在玻璃體腔注射治療術(shù)中是兩種安全、有效防控短期眼壓升高的方法，而前房穿刺術(shù)控制眼壓的方法較術(shù)前30 min滴注甘露醇更具優(yōu)勢(shì)。然而，前房穿刺術(shù)和靜脈滴注甘露醇確實(shí)增加了眼內(nèi)炎和全身并發(fā)癥的發(fā)生概率。因此，為防控玻璃體腔注藥術(shù)后短期眼壓升高，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患者的實(shí)際情況進(jìn)行個(gè)性化選擇。當(dāng)然，仍需更大樣本量和多中心研究對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。