陳渝 王輝

關鍵詞：宮頸癌;人乳頭瘤病毒;腫瘤免疫微環(huán)境;免疫逃逸

【中圖分類號】R711.74 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--01

1.簡介

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)，宮頸癌位于女性惡性腫瘤第4位[1]。人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導致宮頸癌最主要的病因，HPV獨特的生物學特性誘導產(chǎn)生了宮頸癌腫瘤免疫微環(huán)境。本文將對宮頸癌腫瘤免疫微環(huán)境的特點和免疫逃逸機制做一綜述。

2.HPV與宮頸疾病

在宮頸癌患者中，伴有HPV16和/或HPV18兩種亞型感染的比例超過一半[2]。HPV基因組包含上游調(diào)控監(jiān)管區(qū)（URR）、早期編碼區(qū)（E區(qū)）及晚期編碼區(qū)（L區(qū)）。其中E6、E7蛋白分別與p53蛋白、視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（pRb）結合，擾亂細胞周期檢查點，導致基因組不穩(wěn)定，并增加受感染細胞轉(zhuǎn)化的風險。而E5蛋白通過增強E6和E7蛋白的轉(zhuǎn)化活性，促進感染細胞的過度增殖，進而促進疾病進展[3-6]。

3.宮頸癌免疫微環(huán)境特點

在宮頸癌的發(fā)生過程中，輔助因素是局部微環(huán)境。研究表明[7]，HPV感染細胞通過與正常常駐細胞協(xié)同作用，主動重塑局部微環(huán)境，誘導形成支持性和免疫抑制的感染后微環(huán)境（PIM）。貢等[8]在對6種惡性腫瘤患者初治時外周血T淋巴細胞亞群數(shù)量及臨床特征中發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，均存在外周血免疫細胞數(shù)量顯著下降，且子宮頸癌患者在治療早期外周血T淋巴細胞亞群下降幅度大于其他惡性腫瘤患者，而同樣為以女性為主要發(fā)病人群的乳腺癌患者未出現(xiàn)此種程度改變。提示子宮頸癌較其他惡性腫瘤更應該研究其免疫微環(huán)境特點。

4.宮頸癌細胞免疫逃逸與疾病進展

腫瘤細胞可以通過各種途徑逃避宿主的免疫監(jiān)視和清除，這些機制分為消除、平衡和逃逸三個階段，統(tǒng)稱為癌癥免疫編輯[9]。在逃逸階段，其機制較為復雜，本文將主要針對常見免疫抑制細胞以及研究熱門免疫檢查點做一簡述。

4.1調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）

Treg細胞在多種癌癥的腫瘤組織及外周血中均增加[10]，在宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）與宮頸癌患者中有同樣的發(fā)現(xiàn)。Treg細胞可誘導吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）表達增加，誘導T淋巴細胞凋亡或阻止T淋巴細胞增殖來抑制免疫反應。有研究表明，Treg的募集和IDO的表達都有可能與宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關[11]。此外，Treg產(chǎn)生免疫抑制細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10、IL-35、CD25等，影響了各種效應細胞在微環(huán)境中的生長和成熟[12]。Yang等[10]人的研究發(fā)現(xiàn)iTreg可以分化為Th17細胞，反之亦然。在Lin等[12]的研究中發(fā)現(xiàn)在宮頸癌或CIN患者中Th1/Th2和Th17/Treg細胞失衡，并且宮頸癌患者比CIN患者嚴重。此外，Th1、Th2、Th17和Treg細胞的百分比與腫瘤大小、淋巴結轉(zhuǎn)移和血管浸潤有關[13]。

4.2骨髓來源的抑制細胞（MDSC）

調(diào)節(jié)性和抑制性免疫細胞的另一個例子是MDSC，其特征之一是它們能夠抑制T細胞反應，粒細胞（G-MDSC）通常通過產(chǎn)生活性氧（ROS）來抑制T細胞;另一方面，單核細胞（Mo-MDSC）通過誘導高水平的NO/誘導的一氧化氮合酶（iNOS）、抑制細胞因子和前列腺素E2（PEG2）來介導T細胞抑制。兩個亞群都能表達免疫抑制酶如精氨酸酶1（Arg-1），這會耗盡細胞外的L-精氨酸，導致T細胞增殖減弱。而在腫瘤中，MDSC還促進腫瘤血管生成并有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移[14]。研究表明，宮頸癌患者外周血循環(huán)中的MDSC水平明顯高于健康對照組，且III-IV期患者明顯高于I-II期患者[15]。

4.3腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）

在腫瘤微環(huán)境中起最重要作用的巨噬細胞被稱為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），參與血管生成、腫瘤細胞侵襲、遷移和血管內(nèi)灌注、抑制抗腫瘤免疫反應等多個重要過程，與脈管陽性、淋巴結轉(zhuǎn)移、更高的FIGO分期、更高的組織學等級、Ki-67和p53的表達增加和更差的PFS呈正相關[16]。M1巨噬細胞釋放炎癥因子，上調(diào)免疫應答，抑制宮頸癌的發(fā)生。而巨噬細胞在不同腫瘤環(huán)境中會發(fā)生轉(zhuǎn)化，TAMs向M2表型偏倚與局部晚期宮頸癌患者對化療的不良反應和降低生存率相關。M2型巨噬細胞的促腫瘤作用可能有如下方面：（1）腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞和新生血管的表達同步增加，巨噬細胞刺激因子（M-CSF）可促進VEGF的產(chǎn)生，而VEGF具有巨噬細胞的化學吸引特性，從而形成正反饋，加速腫瘤的血管生成。（2）M2細胞衍生CCL-22，招募更多的Treg細胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中，進一步促進免疫抑制。（3）M2細胞上的MHC-II類分子表達下降，喪失抗原提呈能力，從而促進腫瘤細胞免疫逃逸。

4.4免疫檢查點

免疫檢查點作為T細胞激活的抑制信號，目前研究較多的是PD-1/PD-L1和CTLA-4。PD-1存在于多種免疫細胞表面，PD-L1是PD-1的配體，存在于多種細胞表面。PD-L1和PD-1結合后導致T細胞無能、功能衰竭、細胞凋亡和誘導免疫抑制細胞的產(chǎn)生，同時還增加了抑制性細胞因子的分泌，如IL-10和TGF-β。腫瘤利用這些變化來抑制抗腫瘤T細胞活性，從而促進免疫逃避和腫瘤進展。HPV感染狀態(tài)與PD-L1表達相關，與子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌相比，宮頸癌中PD-1在腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中的表達更高。此外，宮頸癌不同亞型表達PD-L1水平不同，其中鱗癌最高，腺鱗癌次之，腺癌最低。PD-1/PD-L1表達水平與疾病預后的關系存在著爭議。它與食管癌、胃癌、結直腸癌和肺癌等一些腫瘤的存活率下降有關，對外陰鱗狀細胞癌是一個有利的預后因素，而對咽喉部鱗狀細胞癌的預后沒有影響。有研究表明[17]，與良性宮頸病變細胞相比，宮頸癌腫瘤細胞上表達PD-L1顯著增加，而PD-L1的高表達與疾病復發(fā)和較差的生存率相關。CTLA-4也稱CD152，是T細胞上的一種跨膜受體，與CD28共享B7分子配體。CTLA-4與B7結合后誘導T細胞無反應性，參與免疫反應的負調(diào)節(jié)。Georgia等[18]對52例宮頸癌患者的宮頸病灶標本觀察發(fā)現(xiàn)，有61.5%的宮頸癌細胞和15.4%的免疫細胞表達CTLA-4，且在更晚期的腫瘤中有表達。此外，CTLA-4在免疫細胞的表達與淋巴結轉(zhuǎn)移有關，但沒有發(fā)現(xiàn)其與宮頸癌預后的相關性。

5.結語與展望

在現(xiàn)代腫瘤學研究中，宮頸癌作為免疫相關腫瘤，其進展離不開腫瘤免疫微環(huán)境。從HPV DNA基因組及轉(zhuǎn)錄的蛋白如E5、E6、E7蛋白，到各免疫細胞如DC、CTL、Treg細胞、MDSC、M1/M2巨噬細胞及其相關細胞因子如IL-2、IL-10，再到免疫檢查點如PD-1/PD-L1、CTLA-4等，對HPV及宮頸癌免疫逃逸機制的研究或許可以為HPV感染的防治及宮頸癌的治療提供新的思路。

參考文獻

[1]Vu M，Yu J，Awolude OA，et al.Cervical cancer worldwide[J].Curr Probl Cancer，2018，42（5）：457-465.

[2]Sanjose Sd，Quint WG，Alemany L，et al.Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer：a retrospective cross-sectional worldwide study[J].Lancet Oncol，2010，11（11）：1048-1056.

[3]Doorbar J.Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer[J].Clin Sci（Lond），2006，110（5）：525-541.

[4]Nguyen HP，Ramírez-Fort MK，Rady PL.The biology of human papillomaviruses[J].Curr Probl Dermatol，2014，45：19-32.

[5]Berti FCB，Pereira APL，Cebinelli GCM，et al.The role of interleukin 10 in human papilloma virus infection and progression to cervical carcinoma[J].Cytokine Growth Factor Rev，2017，34：1-13.

[6]張玉，孫立新.人乳頭瘤病毒E6/E7蛋白在子宮頸癌中的研究進展[J].腫瘤研究與臨床，2016，28（08）：573-576.

[7]Yuan Y，Cai X，Shen F，et al.HPV post-infection microenvironment and cervical cancer[J].Cancer Lett，2021，497：243-254.

[8]貢鳴，何天宇，裘敬平等.6種常見腫瘤患者初治時外周血T淋巴細胞亞群數(shù)量及臨床特征[J].中國醫(yī)科大學學報，2018，47（12）：1119-1122.

[9]Dunn GP，Old LJ，Schreiber RD.The three Es of cancer immunoediting[J].Annu Rev Immunol，2004，22：329-360.

[10]Hou F，Ma D，Cui B.Treg cells in different forms of uterine cancer[J].Clin Chim Acta，2013，415：337-340.

[11]Ao C，Zeng K.The role of regulatory T cells in pathogenesis and therapy of human papillomavirus-related diseases，especially in cancer[J].Infect Genet Evol，2018，65：406-413.

[12]Lin W，Niu Z，Zhang H，et al.Imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg during the development of uterine cervical cancer[J].Int J Clin Exp Pathol，2019，12（9）：3604-3612.

[13]Lin W，Zhang HL，Niu ZY，et al.The disease stage-associated imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg in uterine cervical cancer patients and their recovery with the reduction of tumor burden[J].BMC Womens Health，2020，20（1）：126.

[14]Millrud CR，Bergenfelz C，Leandersson K.On the origin of myeloid-derived suppressor cells[J].Oncotarget，2017，8（2）：3649-3665.

[15]Wu L，Liu H，Guo H，et al.Circulating and tumor-infiltrating myeloid-derived suppressor cells in cervical carcinoma patients[J].Oncol Lett，2018，15（6）：9507-9515.

[16]Saglam O，Conejo-Garcia J.PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors in advanced cervical cancer[J].Integr Cancer Sci Ther，2018，5（2）：10.15761.

[17]Wang Y，Li G.PD-1/PD-L1 blockade in cervical cancer：current studies and perspectives[J].Front Med，2019，13（4）：438-450.

[18]Karpathiou G，Chauleur C，Mobarki M，et al.The immune checkpoints CTLA-4 and PD-L1 in carcinomas of the uterine cervix[J].Pathol Res Pract，2020，216（1）：152782.

作者簡介：陳渝（1995-），女，重慶人，碩士研究生在讀，主要從事婦科腫瘤學相關研究。

*通訊作者：王輝（1974-），女，重慶人，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤學相關研究。