周仁鵬，吳 娟，張 茜，秦慧玲，吳宗好，楊士偉，魯 超，胡 偉

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 藥物臨床試驗(yàn)研究中心,2.安徽省轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院研究型病房，安徽 合肥 230601；3.合肥華方醫(yī)藥科技有限公司，安徽 合肥 230088)

抑郁癥(depression)是由多種因素引起的一種情感障礙性疾病，其臨床癥狀主要有情緒低落、抑郁自卑、思維遲緩、動(dòng)力減退，甚至悲觀厭世、有自殺傾向等，嚴(yán)重危害患者的自身生命安全[1-2]。近年來，全球范圍內(nèi)抑郁癥的發(fā)病率呈日益上升的趨勢(shì)，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)顯示，從2005年到2015年，抑郁癥患者人數(shù)增加了約18%，影響約3.22億人[3-4]。不容忽視的是，抑郁癥嚴(yán)重影響著患者的生活和工作，同時(shí)給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，藥物治療和心理療法是抑郁癥的主要治療手段[3]。

第二代抗抑郁藥(又稱新型抗抑郁藥物)——文拉法辛(venlafaxine，VEN)是一種苯乙胺雙環(huán)類抗抑郁藥，能有效抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的再攝取，用于治療各型抑郁癥、廣泛性焦慮癥和社交焦慮癥等，具有起效快、療效肯定、不良反應(yīng)較小、耐受性好等特點(diǎn)，是目前臨床治療抑郁癥的一線用藥[5-6]。VEN口服吸收迅速而良好，單次口服可被吸收超過90%，生物利用度為40%～45%[6]。吸收后在肝臟內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物為O-去甲基文拉法辛(ODV)，具有與母藥相似的抗抑郁活性，而另外2種次要代謝產(chǎn)物N-去甲基文拉法辛(NDV)和 N，O-去甲基文拉法辛 (DDV)的活性很低[6-7]。VEN與ODV在體內(nèi)以(R)-(-)和(S)-(+)外消旋混合體形式存在，均有活性，主要通過腎臟排泄[8]。

由Osmotica Pharmaceutical Corp持有的鹽酸文法拉辛緩釋片于2008年獲得FDA批準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)鹽酸文拉法辛緩釋片市場(chǎng)需求大，合肥華方醫(yī)藥科技有限公司研制的鹽酸文拉法辛緩釋片屬于滲透泵控釋制劑，該制劑實(shí)現(xiàn)了零級(jí)釋放，具有釋藥速度不受胃腸道pH影響、體內(nèi)血藥濃度更加平穩(wěn)等特點(diǎn)[9]。本研究由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)后實(shí)施，其藥物臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2016L09397，按照國(guó)家《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào))要求和指導(dǎo)原則，評(píng)價(jià)兩種制劑在中國(guó)健康受試者體內(nèi)餐后單次給藥后的藥動(dòng)學(xué)特征和生物等效性，以期為受試制劑在中國(guó)的注冊(cè)上市和臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 儀器LC-20ADXR高效液相色譜泵(Shimadzu公司)、TRIPLE QUAD 6500+質(zhì)譜儀(AB Sciex公司)、GL-2050MS型高速冷凍離心機(jī)(上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司)；分析天平BT125D(賽多利斯科學(xué)儀器(北京)有限公司)和XPR6UD5(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)。

1.2 藥品與試劑受試制劑(T)：鹽酸文拉法辛緩釋片，規(guī)格75 mg/片，批號(hào)1712003，有效期至：2019年12月15日，于25 ℃(15 ℃～30 ℃)存儲(chǔ)，防止?jié)駳夂统睗?，?guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，合肥華方醫(yī)藥科技有限公司提供，含量99.2%；參比制劑(R)：鹽酸文拉法辛緩釋片(商品名VENLAFAXINE)，規(guī)格75 mg/片，批號(hào)3156621，有效期至2020年4月，于25 ℃(15 ℃～30 ℃)存儲(chǔ)，防止?jié)駳夂统睗?，Osmotica Pharmaceutical Corp持有VERTICAL PHARMACEUTICALS經(jīng)銷，含量99.9%；鹽酸文拉法辛(Venlafaxine HCl)對(duì)照品，批號(hào)1376-080A1，純度100%；琥珀酸O-去甲基文拉法辛[Desvenlafaxine(O-Desmethyl Venlafaxine)Succinate]對(duì)照品，批號(hào)2785-029A1，純度99.4%；鹽酸文拉法辛-d10(Venlafaxine-d10 HCl，VEN-d10)，批號(hào)1166-015A6，純度99.7%；O-去甲基文拉法辛-d10(O-Desmethyl Venlafaxine-d10，ODV-d10)，批號(hào)1166-016A8，純度99.9%，以上對(duì)照品均源自TLC Pharmaceutical Standards Ltd.。甲醇、乙腈、乙酸乙酯(色譜純，F(xiàn)isher Scientific)，氨水(色譜純，阿拉丁化學(xué)試劑有限公司)，其余試劑均為分析純。

1.3 受試者選擇本研究由安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)，臨床試驗(yàn)方案及知情同意書等研究文件均獲安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者在獲知試驗(yàn)過程及藥物可能的不良反應(yīng)后，自愿簽署知情同意書，參加本試驗(yàn)篩選程序。

本研究共入組26例中國(guó)健康男性和女性受試者，其中男性17(65.4%)例，女性9(34.6%)例，平均年齡為(27.1±9.5)歲，平均身高為(165.65±7.83)cm，平均體重為(61.27±9.34)kg，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(22.21±1.78)kg·m-2。均無臨床嚴(yán)重疾病史，無心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或肺部、血液學(xué)、免疫學(xué)、精神病學(xué)疾病及代謝異常等慢性病史，無煙酒嗜好，非過敏體質(zhì)，無文拉法辛或該藥物中任何輔料及食物過敏史，生命體征、體格檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、凝血功能、妊娠檢查(女性)等)和12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查結(jié)果正常或經(jīng)臨床醫(yī)師判斷異常無臨床意義，無吞咽困難或任何影響藥物吸收的胃腸道疾病史，乙肝五項(xiàng)、丙型肝炎病毒抗體、抗人類免疫缺陷病毒抗體或抗梅毒螺旋體特異性抗體檢查均無臨床意義，服用研究藥物前14 d內(nèi)未服用任何處方藥、非處方藥或草藥等(使用外用制劑或局部用藥制劑除外)，女性受試者不處于哺乳期或妊娠期，且6個(gè)月內(nèi)無生育計(jì)劃等。

1.4 給藥方案本試驗(yàn)采用餐后、隨機(jī)、開放、單劑量、兩周期、兩序列、兩交叉設(shè)計(jì)。本試驗(yàn)入組26例受試者，其中1例受試者在第二周期給藥前因未吃高脂餐而退出試驗(yàn)。所有入組受試者隨機(jī)分為2組，分別口服鹽酸文拉法辛緩釋片受試制劑和參比制劑75 mg，用藥間隔7 d。受試者每周期給藥當(dāng)天給藥前30 min時(shí)開始進(jìn)食高脂高熱標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30 min內(nèi)進(jìn)餐完畢，在開始進(jìn)餐后30 min時(shí)以溫水240 mL送服受試或參比制劑。每周期給藥0時(shí)(給藥前30 min內(nèi))和給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、24、36、48、60、72 h采集靜脈血4 mL，單周期每人總計(jì)20個(gè)采樣點(diǎn)。

1.5 血樣采集及處理試驗(yàn)過程中每個(gè)時(shí)間點(diǎn)均采集靜脈血4 mL，至EDTA-K2抗凝管中，將采血管上下輕柔顛倒混勻，血樣采集后1 h內(nèi)，4 ℃(2 ℃～8 ℃)離心機(jī)以1 700×g離心10 min，分離上層血漿樣品分為2份，一份用于血樣分析(約1.0 mL)，一份用于備份。血樣采集2 h內(nèi)將血漿樣品放入超低溫冰箱(低于≤-60 ℃)凍存，以供藥代動(dòng)力學(xué)分析。

1.6 測(cè)定條件與血漿樣本處理

1.6.1色譜條件 色譜柱：Ultimate XB C18(2.1 mm×50.0 mm，5 μm，Welch)；流動(dòng)相A(MPA)：含0.1%甲酸和5 mmol·L-1甲酸銨的水溶液，流動(dòng)相B(MPB)：乙腈；流速:1.00 mL·min-1；梯度洗脫(0 min，10% B；1.20 min，40% B；1.30 min，95%B；2.00 min，95% B；2.10 min，10% B；2.70 min，停止。)；柱溫：35 ℃；進(jìn)樣量5 μL。

1.6.2質(zhì)譜條件 離子源：電噴霧離子化(ESI+)；多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)模式；霧化器：50.0 psi，輔助氣：50.0 psi，氣簾氣：35.0 psi，碰撞氣：9.00 psi，電噴霧電壓：5 500 V；渦旋離子噴霧溫度：600 ℃。VEN、ODV及內(nèi)標(biāo)物VEN-d10、ODV-d10用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z 278.3→m/z 121.0，m/z 264.1→m/z 107.0，m/z 288.3→m/z 121.1和m/z 274.2→ m/z 107.1；去簇電壓(DP)分別為50 V、40 V、40 V和50 V；碰撞能量(CE)分別為40 V、50 V、45 V和55 V。

1.6.3血漿樣本處理 待血漿樣品完全融化后，用移液器精密移取50 μL血漿于一塊96孔深孔板中，加入25 μL內(nèi)標(biāo)工作液(VEN-d10及ODV-d10，25.0 μg· L-1)，渦旋混合3 min，再加入50 μL 10%氨水水溶液，渦旋混合5 min，加入600 μL乙酸乙酯萃取液，渦旋混合10 min，然后于1 700×g離心15 min，移取上清液300 μL至另一塊96孔深孔板中，用96孔氮吹儀吹干，再向吹干之后的96孔板中加入150 μL乙腈 ∶水(10 ∶90，v∶v)稀釋溶液復(fù)溶，渦旋混合5 min。取上清液5 μL，提交LC-MS/MS分析。

1.7 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用美國(guó)Pharsight公司的藥代動(dòng)力學(xué)軟件PhoenixTMWinNonlinVersion 6.4，以非房室模型計(jì)算各個(gè)受試者體內(nèi)VEN及其活性代謝產(chǎn)物ODV的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。并對(duì)AUC0-t、AUC0-∞和Cmax經(jīng)自然對(duì)數(shù)(In)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行多因素方差分析，然后采用雙向單側(cè)t檢驗(yàn)、計(jì)算90%置信區(qū)間(CI)的統(tǒng)計(jì)分析方法，來評(píng)價(jià)受試制劑與參比制劑的生物等效性。當(dāng)受試制劑與參比制劑血漿中VEN的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%-125.00%等效區(qū)間內(nèi)，即可判定兩制劑生物等效，代謝產(chǎn)物ODV作為參考指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 方法學(xué)評(píng)價(jià)

2.1.1專屬性 本試驗(yàn)考察了6個(gè)不同來源的空白基質(zhì)的干擾峰對(duì)分析物VEN、ODV和內(nèi)標(biāo)物VEN-d10、ODV-d10峰面積積分的影響。結(jié)果表明，VEN和內(nèi)標(biāo)物VEN-d10保留時(shí)間均為1.1 min，ODV和內(nèi)標(biāo)物ODV-d10保留時(shí)間均為0.8 min，空白血漿中代謝物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)均不干擾VEN、ODV和內(nèi)標(biāo)物測(cè)定，方法專屬性良好。

2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限(LLOQ) 取空白血漿，加入VEN的標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度點(diǎn)的工作液各10 μL，依次配制成相當(dāng)于VEN的血漿質(zhì)量濃度分別為0.1、0.2、0.5、2.0、8.0、45.0、90.0、100 μg·L-1，ODV分別為0.5、1.0、2.5、10.0、40.0、90.0、180、200 μg·L-1的樣品，按“1.6.3”項(xiàng)處理樣本，以“1.6.1”和“1.6.2”條件進(jìn)行測(cè)定，分別建立VEN和ODV的標(biāo)準(zhǔn)曲線。以待測(cè)物(VEN、ODV)與內(nèi)標(biāo)的色譜峰面積比為縱坐標(biāo)(y)，以血漿中待測(cè)物的質(zhì)量濃度(x)為橫坐標(biāo)，用加權(quán)(W=1/x2)最小二乘法進(jìn)行線性回歸運(yùn)算，VEN和ODV的回歸方程分別為y=0.133x+0.000 551(r=0.998 0)和y=0.142x+0.004 12(r=0.997 9)，結(jié)果表明，VEN在0.1～100 μg·L-1線性關(guān)系良好，而ODV在0.5～200 μg·L-1線性關(guān)系良好，定量下限分別為0.1和0.5 μg·L-1。

2.1.3精密度與準(zhǔn)確度 空白血漿中加入VEN對(duì)照品溶液，配制成最低質(zhì)控濃度(LLOQ QC)、低濃度(LQC)、中濃度(MQC)、算術(shù)中濃度(AMQC)和高濃度(HQC)5個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.1、0.3、4.0、50.0、75.0 μg·L-1，ODV為0.5、1.5、15.0、100、150 μg·L-1)的樣品，按“1.6.3”項(xiàng)下操作，每一濃度平行6個(gè)樣品，連續(xù)測(cè)定3批，根據(jù)當(dāng)批標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算QC樣品的實(shí)測(cè)質(zhì)量濃度。結(jié)果表明，各質(zhì)量濃度樣品批內(nèi)、批間精密度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)<15%，準(zhǔn)確度均在85%～115%，見Tab 1。

Tab 1 Precision of VEN and ODV in human plasma n=6)

2.1.4基質(zhì)效應(yīng)和提取回收率 分別采用9個(gè)不同來源的空白血漿提取后加入LQC、MQC、HQC 3個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.3、4.0、75.0 μg·L-1，ODV為1.5、15.0、150 μg·L-1)的分析物和內(nèi)標(biāo)，同時(shí)配制不含基質(zhì)提取物的同濃度純?nèi)芤簩?duì)照樣品，采用基質(zhì)存在下的峰面積與不含基質(zhì)的相應(yīng)峰面積的比值分別計(jì)算分析物和內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)因子。結(jié)果VEN低、中、高質(zhì)量濃度內(nèi)標(biāo)歸一化的基質(zhì)因子為1.02±0.05、1.01±0.02、0.99±0.02，RSD分別為5.1%、2.3%、1.8%，ODV低、中、高質(zhì)量濃度內(nèi)標(biāo)歸一化的基質(zhì)因子為1.04±0.02、0.996±0.03、0.996±0.02，RSD分別為2.3%、3.0%、2.2%，均低于15%，符合基質(zhì)效應(yīng)考察的要求。

同時(shí)，進(jìn)行了溶血及高脂血漿基質(zhì)下低、高2個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.03和75 μg·L-1，ODV為1.50和150 μg·L-1)的基質(zhì)效應(yīng)，VEN、ODV和內(nèi)標(biāo)VEN-d10(25.0 μg·L-1)、ODV-d10(25.0 μg·L-1)的平均準(zhǔn)確度偏差不超過±15%，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)均不超過15%，說明空白基質(zhì)對(duì)分析物和內(nèi)標(biāo)無明顯溶血和高脂效應(yīng)，不影響定量分析。

提取回收率考察即空白正常血漿或高脂血漿中加入LQC、MQC、HQC 3個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.3、4.0、75.0 μg·L-1，ODV為1.5、15.0、150 μg·L-1)的分析物和內(nèi)標(biāo)(VEN-d10和ODV-d10均為25.0 μg·L-1)，VEN、ODV以及內(nèi)標(biāo)的提取回收率均值在85.0%～95.5%，說明血樣中VEN、ODV和各自的內(nèi)標(biāo)提取回收率均較高且穩(wěn)定，如Tab 2所示。

Tab 2 Recovery of VEN,ODV,VEN-d10 and ODV-d10 in human plasma n=6)

2.1.5穩(wěn)定性 經(jīng)驗(yàn)證，血漿中分析物在室溫放置26 h、經(jīng)過5次反復(fù)凍融(-20 ℃/室溫和-80 ℃/室溫)、-20 ℃(-10 ℃～-30 ℃)條件下放置44 d以及-80 ℃(-60 ℃～-90 ℃)條件下放置75 d，低、高2個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.3和75.0 μg·L-1，ODV為1.50和150 μg·L-1)的血漿樣品處理后進(jìn)行測(cè)定，其平均準(zhǔn)確度均在85%～115%，表明樣品在這些條件下穩(wěn)定性均良好。處理過的樣品在自動(dòng)進(jìn)樣器溫度(4 ℃)下存儲(chǔ)98 h，LQC、MQC、AMQC、HQC4個(gè)質(zhì)量濃度(VEN為0.3、4.0、50.0和75.0 μg·L-1，ODV為1.50、15.0、100和150 μg·L-1)的血漿樣品處理后的平均準(zhǔn)確度均在85%～115%范圍內(nèi)，說明處理過的樣品在4 ℃存儲(chǔ)96 h分析結(jié)果可重現(xiàn)。

2.2 受試者入組及完成情況本試驗(yàn)共入組26例受試者，除TR組1例受試者在第2周期因未食用高脂餐且未服用第二周期研究藥物而退出試驗(yàn)外，其余25例健康受試者均按方案要求完成試驗(yàn)。

2.3 血藥濃度-時(shí)間曲線受試者餐后狀態(tài)下單次口服受試制劑和參比制劑后血漿中VEN和ODV的平均血藥濃度-時(shí)間曲線，見Fig 1,2。

2.4 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)受試者餐后單次口服受試制劑和參比制劑后血漿中VEN和ODV的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見Tab 3、4。

2.5 生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，在中國(guó)健康受試者中，餐后條件下單次口服鹽酸文拉法辛緩釋片受試制劑與參比制劑后，經(jīng)雙單側(cè)t檢驗(yàn)分析，血漿中VEN及其活性代謝產(chǎn)物ODV的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞幾何均值比值的90%置信區(qū)間(CI)統(tǒng)計(jì)結(jié)果均在可接受的80.00%～125.00%等效范圍內(nèi)，即本試驗(yàn)兩制劑在餐后給藥條件下具有生物等效性，詳細(xì)結(jié)果見Tab 5、6。

Tab 3 The main pharmacokinetic parameters of VEN in fed state

Tab 4 The main pharmacokinetic parameters of ODV in fed state

Fig 1 Mean plasma concentration-time curves of VEN after a single dose of oral administration of test preparation (T)and reference preparation (R)in fed state

Fig 2 Mean plasma concentration-time curves of ODV after a single dose of oral administration of test preparation (T)and reference preparation (R)in fed state

Tab 5 Bioequivalence of two formulations of hydrochloride venlafaxine extended-release tablets (VEN)

Tab 6 Bioequivalence of two formulations of hydrochloride venlafaxine extended-release tablets (ODV)

2.6 安全性評(píng)價(jià)餐后試驗(yàn)26例受試者中共有8例受試者發(fā)生13例次輕、中度不良事件，其中1級(jí)輕度不良事件7例9例次，2級(jí)中度不良事件2例4例次，不良事件發(fā)生率為30.77%。經(jīng)分析，13例次不良事件中有6例次與研究藥物可能有關(guān)，7 例次與研究藥物可能無關(guān)。其中受試制劑組有5例受試者發(fā)生7例次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.23%，參比制劑組有4例受試者發(fā)生6例次不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為16%。經(jīng)研究者判斷與研究藥物可能有關(guān)的不良事件分別為高血壓(2例4例次，7.69%)、惡心(1例次，3.85%)、嘔吐(1例次，3.85%)，SOC分類是血管與淋巴管類疾病和胃腸系統(tǒng)疾?。慌c研究藥物可能無關(guān)的不良事件為高尿酸血癥(2例2例次，7.69%)、尿路感染(2例2例次，7.69%)、脈搏升高(1例次，3.85%)、蛋白尿(1例次，3.85%)、高甘油三酯血癥(1例次，3.85%)。試驗(yàn)過程中無導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良事件(SAE)和非預(yù)期不良事件發(fā)生，無導(dǎo)致受試者退出試驗(yàn)的不良事件，未發(fā)生妊娠事件。以上不良事件均未使用任何藥物或其他處理措施，除5例受試者6例次不良事件隨訪至失訪外，其余不良事件結(jié)局均為改善或恢復(fù)，受試制劑與參比制劑各安全指標(biāo)表現(xiàn)相近。以上結(jié)果表明，在中國(guó)健康受試者中鹽酸文拉法辛緩釋片采用餐后單次給藥75 mg后的耐受性和安全性良好。

3 討論

臨床用藥依從性差被廣泛認(rèn)為是抗抑郁藥物治療抑郁癥失敗和復(fù)發(fā)的主要原因之一[10-11]。因此減少用藥量和頻次，有助于提高患者的依從性。由合肥華方醫(yī)藥科技有限公司研制的鹽酸文拉法辛緩釋片屬于滲透泵緩釋制劑，實(shí)現(xiàn)了零級(jí)釋放，釋藥速度恒定，不受胃腸道pH及胃腸蠕動(dòng)等影響，血藥濃度更加平穩(wěn)，能夠有效地消減血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象[9]。該藥用于治療抑郁癥、社交焦慮癥療效確切，起效快，安全性好，服藥頻次為每天一次，患者依從性好，因此適合抑郁癥病人的長(zhǎng)期維持治療。

相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)顯示[12-13]，鹽酸文拉法辛緩釋片存在較嚴(yán)重的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，餐后試驗(yàn)安全性明顯高于空腹試驗(yàn)，如進(jìn)行健康受試者的空腹試驗(yàn)，在安全性方面有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，也不符合倫理要求。因此，根據(jù)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，以及原研藥品說明書的“用法用量”中要求和食物同服，本試驗(yàn)只進(jìn)行高脂餐餐后條件下的生物等效性評(píng)價(jià)。

研究結(jié)果表明，受試制劑和參比制劑在餐后條件下口服后，VEN及其活性代謝產(chǎn)物ODV的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均非常接近，兩種制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相似，VEN及其活性代謝產(chǎn)物ODV的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的幾何均值比值的90%置信區(qū)間均在80.00%～125.00%，說明中國(guó)健康受試者餐后狀態(tài)下口服鹽酸文拉法辛緩釋片受試制劑與參比制劑 75 mg具有生物等效性。安全性數(shù)據(jù)表明，中國(guó)健康受試者單次餐后服用鹽酸文拉法辛緩釋片75 mg安全性良好。本研究為國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，合肥華方醫(yī)藥科技有限公司研制的鹽酸文拉法辛緩釋片的臨床使用提供依據(jù)。

本研究使用同位素標(biāo)記的VEN-d10和ODV-d10作為內(nèi)標(biāo)物，與未標(biāo)記的相應(yīng)待測(cè)物結(jié)構(gòu)幾乎完全一致，化學(xué)及生物學(xué)性質(zhì)相同，在液相色譜中的保留時(shí)間和在質(zhì)譜中的響應(yīng)也一致，克服了生物樣品分析過程中常見的基質(zhì)效應(yīng)影響，實(shí)現(xiàn)了對(duì)體內(nèi)目標(biāo)化合物VEN和ODV的同時(shí)測(cè)定和準(zhǔn)確定量，定量范圍滿足臨床試驗(yàn)樣本檢測(cè)要求，適用于VEN相關(guān)制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究。