宋超群 白曉甜 劉世林 指導(dǎo)：南 征

消渴腎病相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)的糖尿病腎病，是糖尿病發(fā)展到一定階段的微血管并發(fā)癥之一，主要引起慢性腎臟損害，也是糖尿病的主要死亡原因[1]，常出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高血壓等癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)的“下消”“水腫”等范疇。流行病學(xué)研究[2]調(diào)查顯示，預(yù)計2030年世界范圍內(nèi)的糖尿病患者將達(dá)到3.66億，而糖尿病腎病患者將超過1 億。首屆全國名中醫(yī)南征教授行醫(yī)近60年，有著豐富的消渴腎病臨床治療經(jīng)驗，療效顯著?！洞髧t(yī)：治療消渴就是打敗糖尿病》[3]一書由南征教授主持編著，對南征教授治療消渴腎病的臨床組方用藥作了詳細(xì)的記載，具有較高的臨床實(shí)用價值。筆者通過對書中治療消渴腎病的相關(guān)方劑進(jìn)行統(tǒng)計，建立完整的數(shù)據(jù)庫，挖掘其用藥規(guī)律，以期為消渴腎病的臨床治療和藥物研究提供新的思路和借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及預(yù)處理收集并整理《大國醫(yī)：治療消渴就是打敗糖尿病》所記載的治療消渴腎病的口服方劑，經(jīng)篩選得到方劑82首，建立Excel 數(shù)據(jù)表，并參考《中藥大辭典》[4]、《中華人民共和國藥典》[5]對納入方劑的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如“雙花”規(guī)范為“金銀花”，“元胡”規(guī)范為“延胡索”，“土蟲”規(guī)范為“土鱉蟲”等。由另一人檢驗，以確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性。

1.2 數(shù)據(jù)分析

1.2.1 數(shù)據(jù)挖掘軟件 由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5軟件。

1.2.2 數(shù)據(jù)庫建立 將預(yù)處理的Excel 數(shù)據(jù)表格錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5軟件，建立處方數(shù)據(jù)庫。

1.2.3 分析方法 ①一般規(guī)律：運(yùn)用軟件中“（數(shù)據(jù)分析）頻次分析”及“（統(tǒng)計分析）性味歸經(jīng)統(tǒng)計”，對單味中藥出現(xiàn)的頻次、四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計，并導(dǎo)出結(jié)果；②組方規(guī)律：在軟件中打開“（數(shù)據(jù)分析）組方規(guī)律”，將支持度個數(shù)設(shè)置為46，置信度設(shè)置為0.8，導(dǎo)出結(jié)果；③新方分析：點(diǎn)擊軟件中的“（數(shù)據(jù)分析）新方分析”，將相關(guān)度設(shè)置為6，懲罰度設(shè)置為2，然后“（聚類）提取組合”，將結(jié)果導(dǎo)出。

2 結(jié)果

2.1 一般規(guī)律

2.1.1 藥物使用頻率分析 82 首方劑中，共使用中藥117 味，共計使用頻次1547 次。使用頻次≥25 次的中藥共23味，總使用頻率為63.15%，見表1。

2.1.2 常用藥物藥性、歸經(jīng)頻率統(tǒng)計分析 由分析結(jié)果可以看出，南征教授用于治療消渴腎病的中藥藥性主要為寒性，占比38.19%，其次是溫性。五味中占比最高的是甘味和苦味，分別是39.21%和26.34%，見圖1。歸經(jīng)中頻率最高的是肝經(jīng)，其次是胃經(jīng)、肺經(jīng)、脾經(jīng)和腎經(jīng)，見圖2。

表1 使用頻次≥25次的中藥

圖1 常用中藥藥性占比統(tǒng)計分析圖

圖2 常用中藥歸經(jīng)分布圖

2.1.3 中藥功效歸類 參照《中藥大辭典》[4]、《中藥學(xué)》[6]及《吉林省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》（第一冊）[7]進(jìn)行中藥功效分類。23味中藥中，使用最多的是清熱藥，共6味，總計260次，見表2。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方劑的組方規(guī)律，將“支持度個數(shù)”設(shè)置為46，“置信度”設(shè)置為0.8，按藥物組合出現(xiàn)頻次由高到低排序，列舉出頻次為47次及以上的25個藥物組合，見表3；按照關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度從大到小的順序進(jìn)行排序，列舉置信度＞98%的關(guān)聯(lián)規(guī)則27條，見表4；進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示，見圖3。

表2 藥物類別分析

表3 組方規(guī)律分析表

表4 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方分析

2.3.1 藥物核心組合分析 在關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果的基礎(chǔ)上，將“相關(guān)度”設(shè)置為6，“懲罰度”設(shè)置為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方法，得出10組3～4味藥物核心組合，見表5；網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖4。

表5 藥物核心組合統(tǒng)計表

圖4 藥物核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

2.3.2 新處方分析 在上述核心組合的基礎(chǔ)上，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方5 個，見表6；新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示見圖5。

表6 新處方組合

圖5 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 討論

3.1 消渴腎病的中醫(yī)認(rèn)識“消腎”一詞見于唐代《外臺秘要方》：“消腎飲水不能多……數(shù)小便者，此是消腎病也?！盵8]患者常出現(xiàn)口渴但不多飲、尿頻、腳腫等癥狀。消渴腎病是消渴病的并發(fā)癥之一，其病因與消渴相同，與稟賦不足、飲食不節(jié)、起居無常、勞倦太過等因素密切相關(guān)[9]。中醫(yī)理論將其病位責(zé)之于腎，常涉及其他臟腑。其病性多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為氣陰兩虛、脾腎氣虛、五臟氣血陰陽俱虛；標(biāo)實(shí)為血瘀、痰濁、濁毒、濕熱等[10]。故在治療上多采用扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施的方法，根據(jù)所處階段不同，扶正和祛邪各有偏重，辨證也有所不同。

國醫(yī)大師任繼學(xué)教授認(rèn)為：“散膏，今胰臟，主裹血，溫五藏，主藏意，內(nèi)通經(jīng)絡(luò)血脈，外通玄府，人體內(nèi)外之水精的升降出入皆由散膏行之。”散膏為脾之副臟，與脾共主運(yùn)化，化生氣血，升清降濁，輸布精微，供養(yǎng)周身，灌溉四旁[10]。南征教授推崇任繼學(xué)教授的思想，并首次提出了消渴腎病這一中醫(yī)病名。南征教授指出，由于消渴病日久不愈，熱毒、痰濁、濕濁、血瘀、水飲等毒邪相互作用，互結(jié)成毒，導(dǎo)致脾胃、散膏功能失和，毒邪盤踞伏于膜原，如鳥棲巢，如獸犬藏穴，藥石所不及，久伏不出，損傷膜原，隨其氣遷，邪氣從氣街處而入，經(jīng)咽喉損傷腎絡(luò)，導(dǎo)致腎體受損，腎用失司，最終形成消渴腎病[12-14]。本病的病位在散膏；毒邪盤踞伏于膜原，導(dǎo)致散膏受損是其纏綿不愈的原因；毒損腎絡(luò)是本病的病機(jī)關(guān)鍵，并貫穿于疾病的始終。因此“調(diào)散膏，達(dá)膜原，解毒通絡(luò)益腎”是消渴腎病的根本治療大法[15]。

3.2 南征教授治療消渴腎病用藥規(guī)律分析應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5 分析后發(fā)現(xiàn)，南征教授治療消渴腎病以甘味藥居多。甘味入脾、胃，能調(diào)散膏，可起到治病求本的作用；甘味能生津、補(bǔ)虛，而津液能滋補(bǔ)腎經(jīng)，故其臨證少用大辛大熱及酸澀收斂之品，多為甘寒平和之品?！夺t(yī)學(xué)入門·消渴論》載：“熱伏下焦，腎虧精竭……腿膝枯細(xì)，面黑耳焦?！盵16]消渴日久，熱盛耗津，津虧氣耗之時，便會化火為郁，肝氣郁結(jié)則累及脾腎二臟，故使用肝經(jīng)藥為諸經(jīng)之首，使氣機(jī)調(diào)達(dá)。用藥類別中，以清熱藥、活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥居多，清熱藥多有解毒之功，活血化瘀藥多兼有通絡(luò)之效，補(bǔ)虛藥可益氣補(bǔ)腎，體現(xiàn)了南征教授將“解毒通絡(luò)益腎”作為消渴腎病的治療大法的思想。

從用藥頻率可以看出，南征教授治療消渴腎病常用的藥物有土茯苓、丹參、黃芪、大黃、榛花、黃精、厚樸、草果、覆盆子、檳榔、血竭、穿山甲、木蝴蝶、金蕎麥、紫荊皮。其中土茯苓解毒，大黃通利解毒、祛瘀生新，榛花清熱解毒；黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾生血、潤肺益腎，黃芪益氣通絡(luò)，覆盆子補(bǔ)肝腎、縮小便，三藥合用可益氣養(yǎng)陰、滋補(bǔ)肝腎、安和五臟；丹參、穿山甲、血竭活血化瘀通絡(luò)；金蕎麥、紫荊皮、木蝴蝶三藥為任繼學(xué)教授治療“腎風(fēng)”的主藥[17]。咽喉為足少陰腎經(jīng)所過之處，為一身之總要。六淫邪氣侵入咽喉，日久成毒，毒邪沿腎經(jīng)侵犯于腎，從氣街開始，導(dǎo)致腎的體用俱損。故以清咽解毒、透達(dá)經(jīng)絡(luò)之法，使腎風(fēng)之水毒、濕毒俱去，起行少陰、護(hù)咽喉、通經(jīng)達(dá)絡(luò)之效，達(dá)到下病上治的目的。厚樸、草果、檳榔為達(dá)原飲之主要藥物，三藥合用可破戾氣、除邪毒，領(lǐng)諸藥直達(dá)膜原。這15味藥整體上體現(xiàn)了“解毒通絡(luò)益腎”的治療大法。

3.3 南征教授治療消渴腎病組方規(guī)律分析關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，常用藥物組合有土茯苓-丹參、土茯苓-黃芪、土茯苓-大黃、土茯苓-厚樸、土茯苓-草果、土茯苓-檳榔、土茯苓-榛花等。置信度最高的五個組合是丹參→土茯苓；土茯苓→丹參；黃芪→土茯苓；土茯苓→黃芪；大黃→土茯苓，可以發(fā)現(xiàn)土茯苓配合其他藥物的出現(xiàn)頻率最高?，F(xiàn)代藥理研究[18]表明，土茯苓能有效降低血肌酐及尿素氮，減輕高尿酸血癥對腎臟的損傷。任繼學(xué)教授常用土茯苓配伍澤瀉、薏苡仁利水滲濕，給邪毒以出路[19]，土茯苓配伍諸藥，有解毒、除濕、通絡(luò)之效，由此驗證了南征教授將“解毒通絡(luò)”作為消渴腎病的治療大法的思想。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合有：解毒通絡(luò)，給邪氣以通路的車前子-茯苓-山藥、車前子-藿香-連翹-金銀花、車前子-茯苓-連翹、土茯苓-茯苓-山藥；益腎護(hù)咽的地骨皮-木蝴蝶-枸杞子；補(bǔ)氣滋陰生津的生地黃-知母-人參；補(bǔ)氣通絡(luò)的丹參-土茯苓-山藥-黃芪和丹參-山藥-黃芪-土鱉蟲。

3.4 南征教授治療消渴腎病藥物組合及新處方基于無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到5個新處方。新方1 中的覆盆子補(bǔ)益肝腎、固澀小便；枸杞子滋腎潤肺；地骨皮[20]“入肺降火，入腎涼血涼骨”“甘淡微寒，補(bǔ)陰退熱”；木蝴蝶行少陰、護(hù)咽喉；穿山甲破積通絡(luò)；檳榔善疏利、除伏邪，全方攻補(bǔ)兼施，可以作為消渴腎病的常用配伍。新方2和3與《醫(yī)宗金鑒》的茯苓車前子飲有異曲同工之妙。方中茯苓滲濕利尿；車前子“利水通小便”；藿香“利濕除風(fēng)”；山藥補(bǔ)脾氣、益脾陰；金銀花、連翹解毒；土茯苓解毒除濕，適用于水毒之邪導(dǎo)致的消渴腎病（患者臨床出現(xiàn)小便不利，眼瞼及雙下肢水腫，甚至見濕毒所致雙足瘡瘍、潰爛等癥），體現(xiàn)了南征教授善用利水解毒法治療消渴腎病水毒證。新方4由《景岳全書》中的地骨皮散加榛花化裁而來，善治“瘡瘍氣虛內(nèi)熱，煩渴不寧”?，F(xiàn)代藥理研究[21]證實(shí)，榛花具有類胰島素樣作用，可以降低血糖。此方可用于氣陰兩虛之消渴腎病。新方5 中丹參活血祛瘀；土鱉蟲破血逐瘀；黃芪補(bǔ)氣，“氣行則血行”，補(bǔ)氣可加強(qiáng)活血之功；土茯苓解濕毒、通關(guān)節(jié)；山藥既可同時補(bǔ)脾、肺、腎三臟，又可益氣養(yǎng)陰，適用于瘀毒之邪所導(dǎo)致的消渴腎病。

綜上，南征教授用藥平和，慎用有毒之藥。臨證時扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，將解毒通絡(luò)益腎法貫穿治療始終，靈活運(yùn)用清熱藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥等進(jìn)行辨證論治，常用土茯苓配伍諸藥，以達(dá)通絡(luò)解毒之效。本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺V 2.5，以南征教授的臨床處方為基礎(chǔ)開展數(shù)據(jù)挖掘分析，得出了常用藥物及配伍規(guī)律，挖掘了5個新處方和10個藥物核心組合規(guī)律，可為臨床應(yīng)用與新藥開發(fā)提供新思路。但是由于本研究樣本量較小，結(jié)果可能存在誤差。加之此挖掘方法尚有不足，不能完全反映南征教授的用藥經(jīng)驗，如臨床常用的“草果、檳榔、厚樸”可引諸藥直達(dá)膜原，使邪氣潰敗，速離膜原[22]這一藥組并未體現(xiàn)，存在人機(jī)分離現(xiàn)象[23]。期待今后可以更加系統(tǒng)化地進(jìn)行研究，擴(kuò)大樣本量，采用人、機(jī)結(jié)合的方式，挖掘出更為準(zhǔn)確的結(jié)論。