張岡毅 李紹清 鄧素貞 張國明 潘家煒 梁小青

急性缺血性腦卒中是一種臨床常見病，多見于中老年人群，主要是由于腦動脈閉塞所致，具有疾病急驟，病情發(fā)展迅速，致死率、致殘率高等特點[1]。急性缺血性腦卒中患者腦組織血管阻力指數(shù)（RI）及搏動指數(shù)（PI）明顯增高，血液流速明顯降低，嚴重影響了患者神經(jīng)功能，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、眩暈，部分病情嚴重的患者甚至會發(fā)生昏迷[2]。重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓是常用的治療方法，可將血液中的纖維凝塊徹底破壞，提高閉塞血管再通率。但溶栓后卒中患者的神經(jīng)缺損依然嚴重，依達拉奉屬于腦神經(jīng)保護劑，具有強大的抗氧化、清除自由基作用，可有效抑制白三烯產(chǎn)生，降低羥基自由基濃度，保護內(nèi)皮細胞[3]。因此，本研究旨在探討rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療急性缺血性腦卒中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析選取廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院2017年2月-2019年2月收治的80例急性缺血性腦卒中患者，診斷標準：符合文獻[4]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性缺血性腦卒中的診斷標準，且經(jīng)MRI及CT確診。納入標準：（1）年齡在18周歲以上；（2）腎、肺、心、肝功能健全；（3）發(fā)病時間均在3 h之內(nèi)。排除標準：（1）顱內(nèi)出血或既往存在顱內(nèi)出血病史；（2）入組前3個月內(nèi)存在卒中史、嚴重頭顱外傷史；（3）合并巨大顱內(nèi)動脈瘤、顱內(nèi)腫瘤；（4）MRI、CT檢查存在大面積梗死，梗死面積>1/3大腦半球；（5）入組前3個月內(nèi)行顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)；（6）活動性內(nèi)臟出血、主動脈弓夾層；（7）入組前1周內(nèi)在不易壓迫止血部位進行動脈穿刺；（8）收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg，血糖在2.8 mmol/L以下或22.22 mmol/L以上；（9）急性出血傾向；（10）24 h內(nèi)接受過低分子肝素治療或48 h內(nèi)服用過Ⅹa因子抑制劑、凝血酶抑制劑；（11）口服抗凝劑，凝血酶原時間（PT）在15 s以上或國際標準化比值（INR）在1.7以上。根據(jù)治療方法將患者分為對照組（40例）、觀察組（40例）。觀察組，女16例，男24例；年齡30～80歲，平均（55.52±4.47）歲；發(fā)病時間1～3 h，平均（2.05±0.14）h；體重46～80 kg，平均（63.52±5.14）kg；合并癥：心房顫動、高血壓、糖尿病分別12、18、10例。對照組，女18例，男22例；年齡32～79歲，平均（55.58±4.41）歲；發(fā)病時間 1～3 h，平均（2.04±0.12）h；體重47～79 kg，平均（63.47±5.11）kg；合并癥：心房顫動、高血壓、糖尿病分別13、17、10例。兩組一般資料（性別、年齡、合并癥、發(fā)病時間、體重等）相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。患者家屬對此次研究知情，并在知情同意書上簽字。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 方法

所有患者入院之后均接受清除自由基、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、腦保護劑等基礎(chǔ)治療。

對照組采用rt-PA溶栓治療。阿替普酶（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊證號S20160055）使用劑量為0.9 mg/kg，于1 min靜脈推注10%阿替普酶，剩余90%劑量于1 h內(nèi)靜脈滴注完成，溶栓后24 h內(nèi)復查CT或MRI，提示無腦出血后予以口服阿司匹林（德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字 J20171021），200 mg/次，1次 /d，加氯吡格雷（賽諾菲制藥有限公司；國藥準字H20056410）75 mg/次，1次/d，連服14 d。

觀察組采用rt-PA溶栓+依達拉奉治療。在對照組給藥基礎(chǔ)上靜脈滴注依達拉奉（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280）30 mg/次，2次/d，連續(xù)14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

連續(xù)治療2周后，對比兩組臨床療效、血流動力學、神經(jīng)功能及出血事件發(fā)生率。（1）臨床療效：依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分評定。①顯效，NIHSS減分率在90%以上。②有效，NIHSS減分率在50%～89%。③無效，NIHSS減分率在49%及以下?？傆行蕿轱@效率與有效率之和[5]。（2）血流動力學：統(tǒng)計所有患者治療前、治療2周后RI、血流最大峰值流速（Vs）及平均流速（Vm），采用彩色多普勒超聲診斷儀（深圳德力凱生物醫(yī)療電子股份有限公司；型號：德力凱EMS-9PB）檢測。（3）神經(jīng)功能評估：分別于治療前和治療2周后采用NIHSS評估患者神經(jīng)功能缺損程度，總分0～42分，評分越高神經(jīng)功能缺損越嚴重；同時采集患者治療前和治療2周后空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫法測定基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平，檢測試劑均購自美國R&D公司。（4）出血事件發(fā)生率：統(tǒng)計兩組患者腦部癥狀性出血、腦實質(zhì)出血、出血性梗死發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數(shù)據(jù)錄入2016 Excel中進行整理，采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

治療2周后，觀察組臨床總有效率（95.00%）顯著高于對照組（72.50%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 1。

2.2 兩組血流動力學指標對比

兩組治療前RI、Vs、Vm對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組治療2周后RI顯著比對照組低，Vs、Vm顯著比對照組快（P<0.05）；兩組治療2周后RI均顯著比治療前低，Vs、Vm均顯著比治療前快，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組血流動力學指標對比（±s）

表2 兩組血流動力學指標對比（±s）

組別 RI Vs（cm/s）Vm（cm/s）治療前 治療2周后 t值 P值 治療前 治療2周后 t值 P值 治療前 治療2周后 t值 P值觀察組（n=40） 0.79±0.08 0.60±0.04 13.435 0.000 38.26±2.62 48.92±3.99 14.124 0.000 28.12±1.62 38.62±3.66 16.592 0.000對照組（n=40） 0.80±0.06 0.71±0.06 6.708 0.000 38.28±2.59 42.15±3.05 6.117 0.000 28.14±1.59 32.10±2.05 9.751 0.000 t值 0.632 9.648 0.034 8.526 0.056 9.769 P值 0.529 0.000 0.973 0.000 0.956 0.000

2.3 兩組神經(jīng)功能對比

治療2周后，兩組血清MMP-9、GFAP水平及NIHSS評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組MMP-9、GFAP水平及NIHSS評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表 3。

表3 兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分對比（±s）

表3 兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分對比（±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后觀察組（n=40） 137.69±20.35 67.10±10.30* 11.32±2.13 1.24±0.34* 13.25±3.46 3.10±0.72*對照組（n=40） 135.28±21.05 92.34±11.52* 11.34±2.25 7.86±1.53* 13.43±3.84 9.04±2.13*t值 0.619 5.168 0.081 6.138 0.975 5.338 P值 0.241 <0.001 0.569 <0.001 0.517 0.016組別 MMP-9（μg/L）GFAP（ng/L）NIHSS（分）

2.4 兩組出血事件發(fā)生率對比

觀察組（7.50%）與對照組（10.00%）出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組出血事件發(fā)生率對比[例（%）]

3 討論

近年來，在人們生活方式、飲食結(jié)構(gòu)不斷變化之下，腦卒中的發(fā)病率明顯升高，且發(fā)病人群有年輕化趨勢[6]。腦卒中分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中。腦組織損傷、腦缺血、腦動脈梗阻及斑塊形成等均會引發(fā)急性缺血性腦卒中，一般在夜間發(fā)作，臨床癥狀以突發(fā)眩暈、復視、雙眼黑蒙等為主，同時伴有感覺障礙、無力、肢體麻木等癥狀，具有較高的致殘率[7]。及早恢復腦卒中患者腦部血流供應是目前治療急性缺血性腦卒中的主要原則[8]。目前臨床治療急性缺血性腦卒中的方法較多，常規(guī)治療以清除自由基、改善微循環(huán)、抗血小板聚集、腦保護劑等為主，整體治療效果較差，無法有效控制病情進展，致殘率仍舊居高不下，給家庭及社會帶來沉重負擔。

本研究對急性缺血性腦卒中患者予以rt-PA溶栓+依達拉奉治療，目的是全面評估rt-PA溶栓+依達拉奉聯(lián)合治療方案治療的有效性，研究結(jié)果顯示：治療2周后臨床總有效率觀察組（95.00%）顯著高于對照組的72.50%（P<0.05）；同時，兩組治療前RI、Vs、Vm組間對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組治療2周后RI顯著比對照組低，Vs、Vm顯著比對照組快（P<0.05）；兩組治療2周后RI均顯著比治療前低，Vs、Vm均顯著比治療前快（P<0.05）?？芍猺t-PA溶栓+依達拉奉對急性缺血性腦卒中的治療效果顯著，可促進腦部血流供應恢復。筆者分析：rt-PA是一種特殊的糖蛋白，可以激活纖溶酶，增強rt-PA纖維脂蛋白活性，靜脈注入之后，可于循環(huán)系統(tǒng)中結(jié)合纖維蛋白，結(jié)合之后rt-PA被激活，誘導纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血管中血栓，提高血管再通率，最大限度恢復缺血區(qū)域的血流供應，減輕腦組織受損程度，防止出現(xiàn)不可逆的損傷[9-10]。依達拉奉可刺激前列腺素、白三烯生成，降低羥基自由基濃度，發(fā)揮抗腦水腫、保護內(nèi)皮細胞的功效，同時可以增加腦組織血流量，改善腦循環(huán)、腦代謝，緩解患者臨床癥狀[11-12]。rt-PA溶栓治療基礎(chǔ)上予以依達拉奉治療，協(xié)同作用，優(yōu)勢互補，可在短期內(nèi)有效減輕急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能受損情況，促進惡心、嘔吐、眩暈等癥狀消退。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，治療2周后兩組血清MMP-9、GFAP及NIHSS評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后，觀察組MMP-9、GFAP及NIHSS評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。提示rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療可有效改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能，與孫麗等[13]研究結(jié)果一致。筆者分析：腦缺血后引起再灌注損傷、氧化應激及炎癥反應，刺激基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)激活，導致MMP-9過表達，而MMP-9可導致微血管結(jié)構(gòu)破壞，加重缺血區(qū)域腦神經(jīng)損傷；而GFAP是星形膠質(zhì)細胞骨架結(jié)構(gòu)的重要部分，缺血再灌注損傷時星形膠質(zhì)細胞應激反應導致GFAP大量釋放[14-15]?？芍狹MP-9、GFAP與腦卒中患者神經(jīng)功能密切相關(guān)。依達拉奉具有較強的抗氧化、清除自由基功能，可有效抑制腦缺血后氧化應激反應，抑制中樞神經(jīng)細胞和腦血管內(nèi)皮損傷，起到腦神經(jīng)保護作用，從而下調(diào)循環(huán)中MMP-9、GFAP水平，減輕患者神經(jīng)功能缺損。

綜上所述，對急性腦卒中患者予以rt-PA溶栓聯(lián)合依達拉奉治療，可有效減輕患者神經(jīng)功能受損情況，改善血流動力學指標，極大地改善了患者預后，具有較高的臨床應用價值。