程永好 班懋潔 賀 娟 李新新

開(kāi)封市人民醫(yī)院(河南 開(kāi)封 475000)

隨著經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展,支氣管哮喘(bronchial asthma)的發(fā)生率越來(lái)越高,已經(jīng)成為危害社會(huì)公用衛(wèi)生的疾病之一[1];患者發(fā)病會(huì)引起反復(fù)性氣喘、胸悶、咳嗽,尤其在清晨和夜晚咳嗽會(huì)加重,會(huì)伴有呼氣困難等癥狀,嚴(yán)重者可并發(fā)肺氣腫、肺源性心臟病、肺不張、自發(fā)性氣胸和慢性呼吸衰竭等疾病[2];大部分輕微患者經(jīng)過(guò)自行緩解或藥物治療后都會(huì)得到改善,兒童呼吸道發(fā)育不全患病率更是高于成人,主要是幼兒因表達(dá)能力和機(jī)體的反應(yīng)能力等原因易使病癥忽略,導(dǎo)致氣道產(chǎn)生無(wú)法逆轉(zhuǎn)的狹窄和重新塑造[3];支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和因子參與下的氣道慢性炎癥性疾病,會(huì)導(dǎo)致氣道的高反應(yīng)性,出現(xiàn)廣泛的可逆性氣流受阻。臨床上對(duì)支氣管哮喘的發(fā)病因素并沒(méi)有明確,主要認(rèn)為是環(huán)境因素和遺傳機(jī)制導(dǎo)致的;其中炎性細(xì)胞因子對(duì)于小兒支氣管哮喘的感染的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。基于此,本文旨在觀察炎性細(xì)胞對(duì)患兒支氣管哮喘的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2017年8月至2019年10月期間91例支氣管哮喘患者為治療對(duì)象,其中45例患兒為支氣管哮喘(緩解期),46例患兒支氣管哮喘(急性發(fā)作期)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)本次研究選擇對(duì)象均符合《支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案)》[4]的判定。(2)獲得患兒家長(zhǎng)知情并簽訂承諾書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心力衰竭和腎功能衰竭的患者;(2)除哮喘外還有其他疾病的發(fā)生;(3)近期內(nèi)使用免疫類(lèi)和類(lèi)固醇激素治療的患者;(4)其他原因?qū)е卵“寮せ畹幕颊摺?5例緩解期支氣管哮喘患兒作為對(duì)照組,其中男性25例,女性20例;年齡在5～14歲,平均年齡為(9.64±3.06)歲;病程2～3月,平均病程(2.46±0.26)月;46例急性發(fā)作期支氣管哮喘患兒作為觀察組,其中男性24例,女性22例;年齡在4～12歲,平均年齡為(8.59±2.25)歲;病程2～3月,平均病程(2.48±0.36)月;兩組患者的性別、年齡、病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),本研究未有過(guò)激行為,遵循遵循醫(yī)院的倫理標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法 對(duì)照組和觀察組的患者都在清晨空腹抽取3ml的靜脈血液,待血液凝固后在3500r/min離心15min,去除懸浮物后,取上清倒入EP管中,在-20℃的冰箱保存待檢,2～3天后放入37°恒溫箱溫孵到常溫,采用瑞士羅氏全自動(dòng)生化分析儀E170模塊進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海泰康生物科技有限公司,檢驗(yàn)前,用這個(gè)試劑盒內(nèi)的質(zhì)控血清和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定標(biāo),操作方法將嚴(yán)格按照試劑盒內(nèi)的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.3觀察指標(biāo) 通過(guò)實(shí)驗(yàn),檢驗(yàn)兩組患者血清中的IL-4,IL-17,hs-CRP,Ang-2的濃度變化。

2 結(jié)果

2.1IL-4、IL-17、hs-CRP、Ang-2濃度的變化 實(shí)驗(yàn)完成后,支氣管哮喘的觀察組比對(duì)照組的IL-4、IL-17、hs-CRP、Ang-2濃度高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者支氣管哮喘IL-4、IL-17、hs-CRP、Ang-2濃度

3 討論

支氣管哮喘是一種兒童慢性氣道高反應(yīng)性疾病,哮喘早期,會(huì)出現(xiàn)成陣發(fā)性咳嗽和喘氣,呼吸困難,呼氣中常伴有喘鳴聲,患者的病情進(jìn)一步加重,會(huì)出現(xiàn)端坐呼吸,恐懼不安。主要是呼吸道黏膜水腫,支氣管上皮細(xì)胞纖維化和平滑肌肥大,炎性細(xì)胞特別是嗜酸性粒細(xì)胞聚集,導(dǎo)致黏膜分泌增多,形成慢性黏液栓,肺實(shí)質(zhì)的彈性支撐丟失,氣道重塑消失,氣道反應(yīng)進(jìn)入不可逆階段[5]。目前臨床研究顯示導(dǎo)致支氣管哮喘發(fā)生病因可分為致病因素和誘導(dǎo)因素。致病因素是機(jī)體因接觸過(guò)敏原而產(chǎn)生炎癥作用,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞作用于炎癥部位并釋放的IL-4、IL-17、組胺和Ang-2等炎癥因子,使IgE濃度產(chǎn)生增多,促使超敏反應(yīng)發(fā)生;引發(fā)毛細(xì)血管通透性增高,血管收縮,呼吸道平滑肌痙攣,造成咳嗽;而炎癥也可以導(dǎo)致患者肝臟中分泌hs-CRP濃度增高,可以監(jiān)測(cè)臨床上支氣管炎的嚴(yán)重程度。誘導(dǎo)因素是外界環(huán)境中的食物、強(qiáng)烈情緒、灰塵、毛發(fā)等過(guò)敏原;過(guò)敏原進(jìn)入機(jī)體變成患者的抗原,促使機(jī)體產(chǎn)生抗體,從而與抗原結(jié)合,并保留下記憶細(xì)胞,再次接觸外界環(huán)境的過(guò)敏原會(huì)使記憶細(xì)胞直接釋放IL-4、IL-17、及Ang-2等炎癥因子作用與患者的氣道產(chǎn)生支氣管哮喘。

IL-4,IL-17屬于炎癥因子,濃度變化支氣管哮喘密切相關(guān),是導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組血清中的IL-4,IL-17的濃度高于對(duì)照組血清IL-4,IL-17(P>0.05)。IL-4是由T2細(xì)胞、B細(xì)胞以及肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的因子,能介導(dǎo)炎癥介質(zhì)參與免疫反應(yīng),抑制Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ,促使IgE的合成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏膜附分子的表達(dá),使嗜酸性粒細(xì)胞在血管處選擇性聚集,導(dǎo)致氣道炎癥[6];IL-4升高時(shí),通過(guò)刺激T細(xì)胞使CD23、VCAM-1的表達(dá)升高,IFN-γ分泌減少,患者外周血中B細(xì)胞合成的IgE增多,誘導(dǎo)哮喘病的發(fā)作。Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ因子和IL-4因子具有拮抗性,IFN-γ因子可阻止IL-4的mDNA的轉(zhuǎn)錄、翻譯,并能抑制IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE受體,從而阻止IGE的生成,阻止超敏反應(yīng)的發(fā)生,減少患兒的咳嗽癥狀。此外,IFN-γ因子對(duì)氣道嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥因子具有抑制作用;所以,IFN-γ分泌減少可以導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞分泌的炎癥因子作用于氣道,使患兒呼吸道平滑肌收縮,呼吸加深、加快,甚至?xí)霈F(xiàn)吸氣困難,導(dǎo)致患兒哮喘加重。IgE是由呼吸道黏膜、淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種免疫因子,是外周血中最少的免疫球蛋白,是過(guò)敏反應(yīng)的介導(dǎo)因素;IgE的增多可以作用肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放的炎癥介質(zhì),使毛細(xì)血管擴(kuò)張,通透性增強(qiáng),支氣管平滑肌收縮、痙攣,黏液腺體分泌,增強(qiáng)產(chǎn)生氣道性炎癥,使氣道阻塞,導(dǎo)致通氣障礙。

IL-17可誘導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)分化,增加血管的通透性,誘導(dǎo)免疫復(fù)合物浸潤(rùn),使免疫復(fù)合物作用于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,對(duì)呼吸道黏膜和肺泡上皮造成損傷,加劇黏膜的高反應(yīng)性,使患兒的咳嗽癥狀加深[7]。IL-17升高時(shí),其中的IL-17A、IL-17E、IL-17F也會(huì)升高,并參與哮喘的發(fā)作,IL-17A是由Th17細(xì)胞、NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的因子,其濃度上升可使呼吸道處聚集大量的中性粒細(xì)胞,從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞分泌的IL-6、G-CSF、MIP、IL-8等因子增多,使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生正反饋應(yīng)答,可對(duì)激素產(chǎn)生抵抗作用,患兒出現(xiàn)咳嗽加重,呼吸困難等癥狀,從而導(dǎo)致患兒病情加重。IL-17E是由Th2和肥大細(xì)胞生成的,其可誘導(dǎo)IL-4、IL-5、IL-10等因子的表達(dá),導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn),IL-4可促使B細(xì)胞產(chǎn)生的IgE增多,誘發(fā)1型超敏反應(yīng),引發(fā)哮喘[8];IL-5、IL-10可增強(qiáng)Th2細(xì)胞的表達(dá),使呼吸道黏液分泌增多,上皮細(xì)胞肥大,過(guò)敏反應(yīng)加強(qiáng),患兒出現(xiàn)氣短,氣急,咳嗽的癥狀,支氣管哮喘加重。IL-17F是由IL-33因子刺激呼吸道產(chǎn)生的,可誘導(dǎo)Th17發(fā)生作用,Th17由肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒形成的,Th17的增多,可使中性粒細(xì)胞增多,加重患兒支氣管黏膜的分泌,呼吸道被黏液堵塞,導(dǎo)致患兒出現(xiàn)胸悶、喘息等癥狀,引發(fā)呼吸性哮喘病情加重。病情比較平穩(wěn)的時(shí)候,機(jī)體的各種因子的濃度則會(huì)下降。

Hs-CRP,Ang-2屬于炎癥標(biāo)志物,他們濃度的變化可以監(jiān)測(cè)患兒炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組血清中的hs-CRP和Ang-2的濃度大于對(duì)照組血清中hs-CRP和Ang-2的濃度(P>0.05)。Hs-CRP是一種多肽類(lèi)激素造血生長(zhǎng)因子,由肝臟合成全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物,正常情況下含量很少,只有在細(xì)菌感染,慢性炎癥和組織損傷時(shí)hs-CRP的值會(huì)升高[9];當(dāng)患兒出現(xiàn)氣短、呼氣伴有哮鳴音、胸悶、憋喘等癥狀時(shí),患兒機(jī)體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肥大細(xì)胞正在增生,其釋放IL-4、IL-17等一系列炎癥因子,IL-4、IL-17可誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE,進(jìn)而加重超敏反應(yīng);誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞作用于損傷部位,誘發(fā)炎癥的產(chǎn)生,導(dǎo)致肝臟分泌的hs-CRP的濃度增高。Ang-2作為一種炎癥介質(zhì),可通過(guò)結(jié)合受體亞型-AGTRl和AGTR2發(fā)揮生物作用,直接參與支氣管哮喘的變態(tài)反應(yīng),能控制患兒血壓和調(diào)節(jié)機(jī)體代謝,還對(duì)細(xì)胞增殖和局部組織纖維化起促進(jìn)作用[10];Ang-2濃度增加,可以激活P42和P44細(xì)胞,以達(dá)到調(diào)節(jié)ERK和Scr家族激酶,ERK中的蛋白激酶C可以通過(guò)激動(dòng)劑PIVkA刺激T淋巴細(xì)胞增殖;T淋巴細(xì)胞的亞群中的Th2、Th9、Th17及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在支氣管哮喘中發(fā)揮著重要作用,其中Th2分泌的IL-4可參與I型超敏反應(yīng)和IgE的生成,IgE可使嗜酸性粒細(xì)胞釋放組胺,IL-25和IL-33可以誘導(dǎo)過(guò)敏原和寄生蟲(chóng)引起Th2免疫反應(yīng),使嗜酸性粒細(xì)胞增多和IL-2分泌減少;嗜酸性粒細(xì)胞增多,其釋放的炎癥因子增多,IL-2在CD4+前體T細(xì)胞向Th1和Th2分泌起著重要作用,IL-2可以促進(jìn)CD4+前體T細(xì)胞向Th1分泌,Th1分泌的IL-2和IFN-γ可以抑制過(guò)敏原導(dǎo)致的氣道反應(yīng),Th9分泌的IL-9通過(guò)正反饋調(diào)節(jié)使支氣管黏膜分泌增多,Th17分泌的IL-17通過(guò)引起T2細(xì)胞發(fā)應(yīng),增加氣道中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增加,加重氣道反應(yīng)[11]這些炎癥因子會(huì)作用于氣道引起患兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、氣急、氣短、呼氣困難、胸悶等癥狀,及時(shí)用藥將會(huì)緩解。緩解期哮喘病情有所緩和,無(wú)任何癥狀,體內(nèi)的抗炎癥因子增多,hs-CRP和Ang-2濃度就會(huì)下降。

綜上所述,過(guò)敏原及機(jī)體炎癥會(huì)使IL-4、hs-CRP、IL-17、及Ang-2濃度增多,這些炎癥因子會(huì)通過(guò)一系列炎癥作用對(duì)呼吸道造成損傷,引起患者發(fā)生支氣管哮喘,其濃度越高,患者的支氣管哮喘程度越嚴(yán)重。