鄭速征，白紅麗，單秋歌

(漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院兒科，河南 漯河 462000)

病毒性腹瀉是以惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等為主要癥狀的急性胃腸道傳染病，好發(fā)于嬰幼兒，雖具有一定的自限性，但起病急，可造成患兒脫水、酸堿失衡、水電解質(zhì)紊亂等，病情嚴(yán)重者可損害呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心肌等，危害患兒生命健康，因此，積極控制臨床癥狀、縮短病程對改善患兒預(yù)后意義重大[1-2]。重組人干擾素α-1b具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗病毒、抗腫瘤等作用，研究顯示，其可有效控制病毒性肺炎患兒的臨床癥狀[3]。沙棘干乳劑具有活血散瘀、消食化滯、理氣止痛等功效，常用于食欲缺乏、胃腹脹痛、惡心、嘔吐等的輔助治療。本研究通過觀察沙棘干乳劑和重組人干擾素α-1b聯(lián)合治療對病毒性腹瀉患兒心肌酶譜、腸黏膜損傷等的影響，探討二者聯(lián)合治療病毒性腹瀉的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年3月至2019年2月漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院兒科收治的病毒性腹瀉患兒為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合病毒性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)年齡<4歲；(3)患兒監(jiān)護(hù)人知情且自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)監(jiān)護(hù)人依從性較差；(2)入組前伴有重要臟器嚴(yán)重功能障礙；(3)入組前7 d內(nèi)應(yīng)用過微生物制劑等相關(guān)藥物；(4)合并其他感染性疾??；(5)對本研究所用藥物過敏。本研究共納入病毒性腹瀉患兒88例，按照治療方法將患兒分為觀察組和對照組，每組44例。觀察組：男24例，女20例；年齡0.5～3.0(1.52±0.48)歲，病程1～3(1.66±0.31)d；有發(fā)熱癥狀13例；脫水程度：輕度16例，中度27例，重度1例。對照組：男21例，女23例；年齡0.6～3.0(1.48±0.42)歲，病程1～4(1.69±0.32)d；有發(fā)熱癥狀10例；脫水程度：輕度18例，中度24例，重度2例。2組患兒的性別、年齡、病程、脫水程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(P>0.05)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組患兒給予常規(guī)治療措施，包括：(1)積極糾正酸中毒、靜脈補(bǔ)液糾正脫水、無乳糖飲食；(2)蒙脫石散(北京金城泰爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093355)：≤2歲者3～6 g·d-1，>2歲者6～9 g·d-1，分3次口服，治療5 d；(3)雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010)：6～12個月者每次1.0 g，每日2次，1～3 歲者每次1.0 g，每日3次，口服，治療5 d。

1.2.2 觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙棘干乳劑和重組人干擾素α-1b聯(lián)合治療。(1)重組人干擾素α-1b(天津未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20000019)：≤1歲者每次6 μg，>1歲者每次10 μg，肌內(nèi)注射，每日1次，治療5 d。(2)沙棘干乳劑(陜西海天制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字B20021064)：<1歲者每次2.5 g，1～3歲者每次5 g，溫開水沖服，每日2次。

1.3 觀察指標(biāo)(1)觀察2組患兒脫水糾正時間、腹瀉停止時間、住院時間。(2)血清心肌酶和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平：分別于治療前后采集患兒肘靜脈血5 mL，12 000 r·min-1離心10 min，取上層血清；采用比色法檢測血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平(試劑盒購自南京信帆生物技術(shù)有限公司)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平(試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司)，采用α-酮丁酸底物法檢測血清α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyrate dehydrogenase,α-HBD)水平(試劑盒購自廣州健侖生物科技有限公司)，采用膠體金法檢測血清肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase MB,CK-MB)水平(試劑盒購自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司)，采用分光光度法檢測血清DAO水平(試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。(3)糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin,Fcp)水平和腸道菌群：分別于治療前后采集患兒糞便標(biāo)本，采用膠體金法檢測Fcp水平；采集糞便標(biāo)本，根據(jù)腸道菌群培養(yǎng)條件于選擇性細(xì)菌培養(yǎng)平板上進(jìn)行腸球菌、大腸埃希菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌培養(yǎng)，于35 ℃、含體積分?jǐn)?shù)5%二氧化碳的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24～48 h，采用平板活菌計數(shù)法計數(shù)菌落數(shù)。(4)臨床療效：治療結(jié)束后判定2組患兒臨床療效。顯效：治療72 h內(nèi)患兒腹瀉、嘔吐、惡心等臨床癥狀消失，排便次數(shù)、大便性狀恢復(fù)正常；有效：治療72 h內(nèi)患兒腹瀉、嘔吐、惡心等臨床癥狀明顯改善，排便次數(shù)、大便性狀好轉(zhuǎn)；無效：未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)[4]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(5)不良反應(yīng)：觀察2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒癥狀改善時間及住院時間比較結(jié)果見表1。觀察組患兒脫水糾正時間、腹瀉停止時間、住院時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患兒癥狀改善時間及住院時間比較

2.2 2組患兒血清心肌酶水平比較結(jié)果見表2。治療前2組患兒血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患兒治療后血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患兒血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患兒血清心肌酶水平比較

2.3 2組患兒腸道菌群比較結(jié)果見表3。治療前2組患兒糞便中腸球菌、大腸埃希菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌的菌落數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患兒治療后糞便中腸球菌、大腸埃希菌的菌落數(shù)顯著少于治療前，雙歧桿菌和乳酸桿菌的菌落數(shù)顯著多于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患兒糞便中腸球菌、大腸埃希菌的菌落數(shù)顯著少于對照組，雙歧桿菌和乳酸桿菌的菌落數(shù)顯著多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患兒腸道菌群比較

2.4 2組患兒血清DAO和Fcp水平比較結(jié)果見表4。治療前2組患兒血清DAO和Fcp水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患兒血清DAO和Fcp水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患兒血清DAO和Fcp水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 2組患兒血清DAO和Fcp水平比較

2.5 2組患兒臨床療效比較觀察組患兒治療顯效25例，有效17例，無效2例，總有效率為95.45%(42/44)；對照組患兒治療顯效15例，有效20例，無效9例，總有效率為79.55%(35/44)；觀察組患兒治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.091，P<0.05)。

2.6 2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組患兒出現(xiàn)便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.27%(1/44)；觀察組患兒出現(xiàn)疲勞1例，食欲缺乏2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82%(3/44)；2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.262，P>0.05)。

3 討論

兒童病毒性腹瀉是由多種病毒引起的疾病，常流行于秋季和冬季，嚴(yán)重影響患兒身體健康。目前，兒童病毒性腹瀉的主要治療方法為維持酸堿和水電解質(zhì)平衡、蒙脫石散改善腹瀉等，但部分患兒不能獲得滿意的療效[5-6]。

研究顯示，人體細(xì)胞感染病毒后可產(chǎn)生一類具有抗病毒作用的干擾素，誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白，激活并增強(qiáng)天然殺傷細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞功能，間接抑制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，具有廣譜抗病毒作用[7]。重組人干擾素α-1b是利用基因重組技術(shù)研發(fā)的一種干擾素，能激活宿主細(xì)胞抗病毒蛋白酶，降解病毒mRNA，抑制病毒復(fù)制。研究顯示，重組人干擾素β可抑制腸道病毒71型的RNA復(fù)制、蛋白合成及子代病毒釋放，并能阻止腸道病毒71型侵入[8]。潘家華等[9]的多中心隨機(jī)雙盲對照研究顯示，口服重組人干擾素α-2b治療小兒輪狀病毒感染性腸炎能改善輪狀病毒腸炎患兒的臨床癥狀與體征。商亞敏等[10]研究發(fā)現(xiàn)，單一應(yīng)用重組人干擾素α-2b治療小兒輪狀病毒感染性腸炎，仍有約16%的患兒治療無效；重組人干擾素α-2b聯(lián)合無乳糖飲食治療后患兒治療效果顯著提高。病毒性腹瀉患兒常伴有惡心、嘔吐、腹痛、消化不良、納差等癥狀，給患兒帶來較大痛苦，且飲食減少可降低機(jī)體對病毒的抵抗力，影響患兒早期康復(fù)。沙棘干乳劑具有鎮(zhèn)痛、促進(jìn)消化、增強(qiáng)食欲、改善惡心嘔吐等癥狀的作用，可減少患兒不適，增強(qiáng)抵抗力，從而加快患兒康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒脫水糾正時間、腹瀉停止時間、住院時間顯著短于對照組，治療總有效率顯著高于對照組，且2組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示重組人干擾素α-1b和沙棘干乳劑聯(lián)合治療可快速改善病毒性腹瀉患兒的臨床癥狀，提高治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染后可吸附并侵入腸黏膜，產(chǎn)生細(xì)胞毒素，引起腸黏膜變性壞死，蛋白質(zhì)、炎癥介質(zhì)、黏液滲出，且腸蠕動加快，從而導(dǎo)致腹瀉[11-12]。DAO是存在于小腸黏膜上層絨毛細(xì)胞中的一種高度活性細(xì)胞內(nèi)酶，腸黏膜受損時可直接破壞腸道黏膜屏障，故DAO可反映腸道黏膜屏障損傷情況[13]。Fcp能在外界環(huán)境、腸腔內(nèi)長期相對穩(wěn)定存在，不隨糞便降解而水解，其可反映炎癥性腸病的嚴(yán)重程度[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒糞便中腸球菌、大腸埃希菌的菌落數(shù)顯著少于對照組，雙歧桿菌和乳酸桿菌的菌落數(shù)顯著多于對照組；治療后，觀察組患兒血清DAO和Fcp水平顯著低于對照組；提示重組人干擾素α-1b與沙棘干乳劑聯(lián)合治療可改善患兒腸道菌群結(jié)構(gòu)與腸黏膜屏障。沙棘干乳劑由中藥沙棘制成，性溫，入胃、肝、大小腸經(jīng)，含有氨基酸、維生素、5-羥色胺、有機(jī)酸類等多種生物活性成分，可增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體對病毒的抵抗與清除能力，并能興奮迷走神經(jīng)，調(diào)節(jié)胃腸道激素水平，從而有利于胃腸功能恢復(fù)，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)和腸黏膜屏障[16]。研究顯示，沙棘干乳劑具有抗炎作用，可改善腸黏膜的炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)[17]。重組人干擾素α-1b能抑制病毒復(fù)制，直接改善患兒臨床癥狀。重組人干擾素α-1b聯(lián)合沙棘干乳劑可促進(jìn)腸道菌群平衡的恢復(fù)，抑制、清除對機(jī)體具有潛在危害的病原體，修復(fù)受損腸道黏膜，故療效較佳。

心肌損害是病毒性腹瀉常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制與腸黏膜屏障被破壞、病毒進(jìn)入血液循環(huán)、電解質(zhì)紊亂等有關(guān)，是影響患兒預(yù)后的重要因素之一[18]。董建華[19]研究顯示，病毒性腸炎患兒血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平顯著升高。張玉鳳等[20]認(rèn)為，病毒性腸炎患兒存在心肌酶譜指標(biāo)異常，檢測CK-MB等對病毒性腸炎合并心肌損害的早期診斷、治療及預(yù)后有重要臨床意義。本研究結(jié)果顯示，2組患兒治療后血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平顯著降低，且觀察組患兒血清CK、LDH、AST、α-HBD、CK-MB水平顯著低于對照組，提示重組人干擾素α-1b聯(lián)合沙棘干乳劑可顯著改善病毒性腹瀉患兒的心肌損害，有助于患兒病情緩解。

綜上所述，重組人干擾素α-1b和沙棘干乳劑聯(lián)合治療可快速改善病毒性腹瀉患兒的臨床癥狀、腸道菌群結(jié)構(gòu)與腸黏膜屏障，減輕心肌損害，提高治療效果。