王春寶，王 凱，曹培龍

患者男性，46歲。以“咳嗽、咳痰1個月余，胸悶、氣短15天”為主訴入院。1個月前患者受涼后出現(xiàn)咳嗽，咳大量白色黏痰，未見血絲，自購“念慈菴止咳糖漿”“莫西沙星”口服治療，癥狀緩解不明顯，15天前出現(xiàn)胸悶、氣短，遂就診于外院并行CT檢查示：左下肺門增大，局部軟組織密度影伴左下葉阻塞性病變，考慮肺癌可能(圖1)。支氣管鏡：左上葉舌支支氣管黏膜隆起，阻塞管腔，下葉基底支氣管口黏膜隆起，呈縱行皺壁，管腔狹窄。PET CT示：左肺下葉近肺門處見異常濃聚結(jié)節(jié)影，界限欠清，最大SUV值11.2，較大界面大小2.7 cm×2.2 cm(PET測量)，相應(yīng)左肺下葉部分支氣管閉塞，左肺下葉局部不張。考慮惡性(肺癌)。入院后完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：SCC、proGRP、CEA、CA-125、CYFRA21-1均正常，僅NSE增高：27.78 ng/mL(0～16.3 ng/mL)?；颊咝凶蠓稳行g(shù)，術(shù)中在上、下葉之間觸及腫塊，行術(shù)中快速冷凍病理檢查，結(jié)果提示炎癥可能，但考慮腫塊較大，壓迫肺靜脈及支氣管，導(dǎo)致肺無正常功能，且壓迫心房，并均累及上葉及下葉支氣管，遂行左肺全切術(shù)。

圖1 胸部CT示：左下肺門增大，局部軟組織密度影

病理檢查眼觀：腫物位于肺門支氣管，大小3.5 cm×3 cm×2.5 cm，呈浸潤性生長，切面呈灰白色，質(zhì)堅(jiān)韌，周界不清(圖2)。鏡檢：病變主要位于支氣管壁，部分區(qū)可見病變累及肺組織。病變區(qū)支氣管及肺組織結(jié)構(gòu)破壞，呈不規(guī)則明暗相間的片狀結(jié)構(gòu)(圖3)。明區(qū)顯示主要由體積大的多邊形或圓形組織細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞界限較清，胞質(zhì)豐富，淡嗜伊紅色，呈細(xì)顆粒狀。胞質(zhì)內(nèi)易見吞噬現(xiàn)象，吞噬的細(xì)胞以淋巴、漿細(xì)胞為主，偶可見紅細(xì)胞。在吞噬的細(xì)胞周可見一圈完整的“空暈”。核呈圓形或不規(guī)則，大小不一，大多偏位，核膜較薄，染色質(zhì)細(xì)致，核仁突出，可見少數(shù)多核巨細(xì)胞出現(xiàn)，未見核分裂象(圖4)。部分區(qū)域可見呈片的泡沫細(xì)胞樣組織細(xì)胞分布，背景混雜有多量成熟的淋巴、漿細(xì)胞，散在或成片聚集，形成暗區(qū)。背景可見多少不等的膠原纖維增生，未見血管炎改變。病變區(qū)相鄰肺組織顯示局限性間質(zhì)纖維組織增生及小片狀淋巴細(xì)胞浸潤。免疫表型：組織細(xì)胞vimentin、CD68、CD163、S-100(+)，Ki-67增殖指數(shù)3%，CD1a、CK、EMA、CD30、HMB-45、Melan-A(-)，淋巴細(xì)胞CD20、CD3(部分+)，漿細(xì)胞CD38、κ輕鏈、λ輕鏈、IgG(+)，IgG4(少數(shù)+)，IgG4/IgG約10%。特殊染色：PAS及抗酸染色均呈(-)。基因檢測：BRAF V600E、NRAS、KRAS野生型。

圖2 肺門浸潤性腫塊，切面灰白色，實(shí)性 圖3 肺門支氣管可見病變組織呈片狀分布，破壞支氣管壁，呈明暗相間表現(xiàn) 圖4 病變主要由組織細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富淡嗜伊紅色，略呈顆粒狀，可見胞質(zhì)內(nèi)吞噬淋巴、漿細(xì)胞以及少量紅細(xì)胞

病理診斷：“左肺”支氣管Rosai-Dorfman病(Rosa-Dorfman disease, RDD)，累及肺組織。

討論RDD是一種罕見的組織細(xì)胞疾病，根據(jù)最新報(bào)道的病理學(xué)、遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)特征，對組織細(xì)胞病進(jìn)行重新分類：Langerhans相關(guān)(L組)、皮膚和黏膜皮膚(C組)、惡性組織細(xì)胞病(M組)、RDD組(R組)和噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥和巨噬細(xì)胞激活綜合征(H組)[1-2]。RDD歸屬于組織細(xì)胞病“R組”的一部分，提出了包括家族性RDD、散發(fā)性RDD和其他各種非皮膚、非L組和C組的組織細(xì)胞病。

淋巴結(jié)以外的散發(fā)性RDD可發(fā)生于骨、中樞等處[3-6]，原發(fā)于肺的RDD極為罕見。目前英文文獻(xiàn)報(bào)道僅13例[7]，中文臨床病理報(bào)道僅1例[8]。發(fā)生部位文獻(xiàn)報(bào)道多以聲門下或氣管為主，包括本例僅2例發(fā)生于肺門區(qū)。影像學(xué)或支氣管鏡多表現(xiàn)為腫塊形成，腫塊多向管腔內(nèi)生長，也可向支氣管壁和肺組織浸潤性生長，直徑5～40 mm。因此，臨床常以肺癌作為初診斷進(jìn)行進(jìn)一步檢查確診。

發(fā)生于肺的RDD組織病理學(xué)與其它散發(fā)性RDD基本一致，以大量大的組織細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)，細(xì)胞邊界清楚，細(xì)胞核呈圓形，核膜光滑，核仁呈圓形，胞質(zhì)淡染，稀疏。可見多核，異型性和核分裂象罕見；胞質(zhì)吞噬現(xiàn)象對診斷有幫助但無特異性，表現(xiàn)為完整的淋巴細(xì)胞在空泡內(nèi)或漂浮在組織細(xì)胞胞質(zhì)中。發(fā)生于肺等結(jié)外RDD不同于淋巴結(jié)RDD的表現(xiàn)，在背景淋巴濾泡、纖維化、硬化更顯著，而組織細(xì)胞相對更少，吞噬現(xiàn)象也不顯著[1]。本例病變表現(xiàn)為組織細(xì)胞彌漫性浸潤，并可見背景由大量活化的B細(xì)胞和成熟漿細(xì)胞組成，有淋巴濾泡形成，與淡染的組織細(xì)胞一起，呈暗區(qū)和亮區(qū)交替的外觀。

RDD應(yīng)與郎格罕斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis, LCH)鑒別。LCH細(xì)胞核呈腎形，且易見核溝，RDD中無嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，LCH中無突出的漿細(xì)胞成分。免疫組化標(biāo)記顯示兩者S-100均陽性，但LCH中CD1a和CD207陽性，而RDD為陰性。近年研究發(fā)現(xiàn)LCH中BRAF V600E基因突變率達(dá)57%[1,9]，而RDD缺乏此特征。本例CD1a陰性，BRAF V600E為野生型，可排除LCH診斷。RDD也需排除間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)、轉(zhuǎn)移癌和黑色素瘤等，可以采用免疫組化和HE染色進(jìn)行鑒別。ALCL臨床特征為核多形性與免疫組化標(biāo)記CD30陽性。癌CK陽性外，黑色素瘤除S-100陽性外，HMB-45、Melan-A和SOX10也呈陽性。本例均行相應(yīng)染色排除了ALCL、轉(zhuǎn)移癌和黑色素瘤可能性。此外，本例行PAS和抗酸染色均顯示陰性，且形態(tài)表現(xiàn)缺乏肉芽腫結(jié)構(gòu)，排除了結(jié)核與真菌感染的可能。

散發(fā)性RDD通常預(yù)后良好，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有50%的病例可自發(fā)緩解，9%～10%的患者可能死于直接并發(fā)癥及感染。對于單灶性結(jié)外疾病或有癥狀的氣道、顱骨病變，可采用手術(shù)切除?；加卸喟l(fā)性不可切除的結(jié)外疾病患者可能需要系統(tǒng)治療，但目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。全身治療包括皮質(zhì)類固醇、西羅莫司、放療、化療和免疫調(diào)節(jié)療法[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道對于伴KRAS突變的病例可采用蛋白激酶抑制劑Cobimetinib行靶向治療，預(yù)后良好[10]。