聶謙,葛文君,黃愛(ài)玲,張宏才,趙玨,張德來(lái),謝文▲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072；2.成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，四川 成都 611730)

冠脈慢血流(Coronary Slow Flow,CSF)所致心絞痛當(dāng)屬中醫(yī)胸痹心痛病范疇，目前臨床上的常用藥物是硝酸酯類制劑，但個(gè)體反應(yīng)差異較大[1]。有研究表明，對(duì)于ALDH2表型為雜合型(GA)和純合型(AA)的心絞痛患者，相對(duì)ALDH2野生型(GG)的患者而言，硝酸類制劑療效反應(yīng)弱，療效欠佳[2-3]。另一方面，臨床研究發(fā)現(xiàn)，中成藥物治療心絞痛確切有效，甚至可用于硝酸甘油療效不佳的患者[4-6]?；诖?，本研究旨在觀察益心通痹合劑在不同ALDH2表型胸痹心痛病合并CSF患者中的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料與隨機(jī)方法

本研究選擇2018年1月至2020年2月在四川省中醫(yī)院心血管二科因發(fā)生心絞痛入院的患者，經(jīng)冠脈造影證實(shí)為CSF且符合胸痹心痛(氣虛血瘀型)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者共120例，進(jìn)行ALDH2基因檢測(cè)，按基因表型分為野生型組(GG組)和非野生型組(非GG組)，其中GG型患者80例，非GG型患者40例。

將GG型患者從1到80進(jìn)行編號(hào)，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表任意行列開(kāi)始，讀取3位數(shù)作為隨機(jī)數(shù)依次分配給患者，再將隨機(jī)數(shù)字由小到大進(jìn)行排列，規(guī)定1～40為試驗(yàn)組，41～80為對(duì)照組；非GG型患者40例，通過(guò)上述隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組與對(duì)照組患者各20例。

本研究獲得成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理編號(hào)：2019KL-018)。

1.2 冠脈造影方法及造影劑選擇

常規(guī)選擇5F多功能造影導(dǎo)管(泰爾茂株式會(huì)社)，經(jīng)橈動(dòng)脈途徑完成冠脈造影，造影劑選用碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,規(guī)格：100 mL/瓶，批號(hào)：H20103675)。

1.3 ALDH2檢測(cè)方法

檢測(cè)樣本為患者的口腔黏膜脫落細(xì)胞，選擇人ALDH2基因多態(tài)性檢測(cè)試劑盒(熒光PCR法)(武漢明德生物科技股份有限公司,批號(hào)：20183400589)進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)ALDH2基因型結(jié)果為野生型(GG)，雜合型(GA)和純合型(AA)，本研究將GG歸為野生型，GA和AA歸為非野生型。

1.4 診斷及病例納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》所制定的勞力性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：有活動(dòng)相關(guān)的心前區(qū)或胸骨中段后方壓榨感、緊縮感，持續(xù)數(shù)分鐘、休息后或服藥可緩解，并穩(wěn)定發(fā)作3個(gè)月以上[7]。②參照TIMI血流幀數(shù)法制定的CSF診斷標(biāo)準(zhǔn)：TIMI血流幀數(shù)方法以30幀/s速度采集圖像計(jì)數(shù)，造影劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至其到達(dá)該支冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端標(biāo)記處的幀數(shù)。其中，前降支的解剖標(biāo)志位于心尖分叉處；回旋支的解剖標(biāo)志位于其主干或分支的最遠(yuǎn)分叉處；右冠的解剖標(biāo)志位于左室后支的第一個(gè)分支處；前降支較長(zhǎng)，所以此血管的TIMI幀數(shù)除以1.7得到校正的TIMI幀。經(jīng)校正后，前降支為(36.2±2.6)幀，回旋支為(22.2±4.1)幀，右冠脈為(20.4±3)幀。冠脈血流速度在已公布的血流流速2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)的為正常流速，>2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)即為慢血流[8]。③參照中華人民共和國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定胸痹心痛病的氣虛血瘀型診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：面色淡白或晦滯，身倦乏力，氣少懶言，疼痛如刺，常見(jiàn)于胸脅，痛處不移，拒按，舌淡暗或有紫斑，脈沉澀。④心電圖QT離散度的測(cè)量(QT dispersion,QTd)：選擇常規(guī)十二導(dǎo)聯(lián)心電圖，以Q波的始點(diǎn)(無(wú)Q波時(shí)則以R波始點(diǎn))為起點(diǎn),T波與等電位線的交點(diǎn)作為其終點(diǎn)，采用Bazzett法對(duì)QT間期進(jìn)行校正：QTc=QT/√RR,實(shí)測(cè)的QT=QTcmax-QTcmin[10]。

1.4.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中①、②、③的患者。

1.4.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；失訪的患者；心絞痛發(fā)作時(shí)服用其他活血化瘀藥物的患者；服用西藥方案的患者；中斷服藥的患者；治療過(guò)程中發(fā)生心血管事件的患者。

1.5 治療方法

參考《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國(guó)專家共識(shí)》[1]，對(duì)所有患者均采取在改善生活方式的基礎(chǔ)上，對(duì)ALDH2基因表型為GG型與非GG型的試驗(yàn)組患者，口服益心通痹合劑(黃芪30 g,丹參 20 g，川芎 18 g，薤白 18 g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科制備，100 mL/瓶(許可證編號(hào)：川20100098HZ，批號(hào)：Z20130011)，3次/d，30 mL/次，療程均為4周；對(duì)ALDH2基因表型為GG型與非GG型的對(duì)照組患者，口服單硝酸異山梨酯緩釋片，40 mg/片，1次/d，1片/次(魯南貝特制藥有限公司，批號(hào)：H19991039)。試驗(yàn)組與對(duì)照組療程均為4周。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

2.1 觀察指標(biāo)

治療前后不同基因型CSF患者治療前后有效率、QTd和西雅圖心絞痛評(píng)分(Seattle Angino Questionaires,SAQ)[12]；對(duì)比治療前后兩組患者肝腎功能和其他不良反應(yīng)如：惡心、嘔吐、頭痛、低血壓、顏面潮紅、眩暈、腹瀉和皮疹。

2.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，參考2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]，將胸痹心痛病(心絞痛)合并CSF患者治療前后氣虛血瘀主要癥狀進(jìn)行積分，分為無(wú)、輕、中、重4級(jí)，分別記為0、2、4、6分，比較治療前后各癥狀積分變化。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[11]。痊愈:患者癥狀消失，積分減少≥95%；顯效：患者癥狀明顯減輕，積分減少≥70%；有效：患者癥狀減輕，積分減少≥30%；無(wú)效：患者癥狀無(wú)明顯改善，甚至加重，積分減少不足30%。

3 結(jié)果

3.1 一般資料對(duì)比

本研究共納入120例患者，實(shí)際完成116例，脫落4例。其中ALDH2野生型組完成78例，脫落2例，試驗(yàn)組對(duì)照組各脫落1例，原因均為自行停藥；ALDH2非野生型組完成38例，脫落2例，均為試驗(yàn)組患者，其中1例為服用其他擴(kuò)血管藥物，1例失訪。GG組、非GG組及各自試驗(yàn)組與對(duì)照組的患者性別、年齡、基礎(chǔ)血壓水平、臨床危險(xiǎn)因素等情況比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1～2)。

表1 一般資料

表2 年齡和基礎(chǔ)血壓情況

3.2 有效率比較

各基因表型患者治療后的有效率結(jié)果如下：①在野生型患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后有效率對(duì)比(χ2=1.231，P=0.368>0.05)及顯效率對(duì)比(χ2=0.831，P=2.016>0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②在非野生型患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后有效率對(duì)比(χ2=11.231，P<0.01)及顯效率對(duì)比(χ2=10.231，P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表3 兩組有效率情況 例(%)

3.3 心電圖QTd對(duì)比

各基因表型患者治療前后心電圖QTd結(jié)果如下：①在野生型患者中試驗(yàn)組治療后與治療前對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=9.605，P=0.00<0.05)，對(duì)照組治療后與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.171，P=0.000<0.05)；②在非野生型患者中，試驗(yàn)組治療后與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.018，P=0.000<0.05)，對(duì)照組治療后與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.017，P=0.000<0.05)(見(jiàn)表4)。

3.4 野生型CSF患者SAQ對(duì)比

野生型患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療前(t=0.736，P=0.852>0.05)和治療后(t=0.812，P=0.931>0.05)SAQ兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同組患組內(nèi)對(duì)比情況為：試驗(yàn)組患者治療前、后對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.653，P=0.014<0.05)；對(duì)照組患者治療前、后對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.442，P=0.018<0.05)(見(jiàn)表5)。

表4 兩組QTd情況

表5 GG型兩組SAQ情況

3.5 非野生型的CSF患者SAQ對(duì)比

非野生型患者中，治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組患者組間SAQ對(duì)比(t=0.796，P=0.756>0.05)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后試驗(yàn)組與治療組患者組間SAQ對(duì)比(t=3.252，P=0.010<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同組患者組內(nèi)對(duì)比情況為：試驗(yàn)組治療后與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.642，P=0.014<0.05)；對(duì)照組治療后與治療前對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.876，P=0.034<0.05)(見(jiàn)表6)。

表6 非GG型兩組SAQ情況

3.6 治療前后肝功能、其他不良反應(yīng)對(duì)比

不同ALDH基因型的試驗(yàn)組及對(duì)照組患者治療前后肝功、腎功等均無(wú)異常，均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭痛、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論

目前針對(duì)CSF造成的心絞痛，臨床上常用西藥是尼可地爾和硝酸酯類制劑，但兩者均存在各自的局限性：前者因?yàn)樗幬镔M(fèi)用較高和不良反應(yīng)較常見(jiàn)，后者存在部分患者應(yīng)用后療效欠佳，其原因與患者的乙醛脫氫酶2(ALDH2)的基因表型相關(guān)[13]。ALDH2是硝酸甘油代謝的關(guān)鍵酶,由ALDH2基因編碼,該基因點(diǎn)突變后可有野生型(GG型)和雜合型(GA型)或純合型(AA型)[14]。

野生型(GG)人群對(duì)硝酸甘油反應(yīng)性良好，但ALDH2雜合型(GA)和純合型(AA)對(duì)硝酸甘油反應(yīng)性差[15]。但目前未見(jiàn)ALDH2基因型與CSF中醫(yī)證候的相關(guān)性研究的報(bào)道。

本研究發(fā)現(xiàn)，益心通痹合劑對(duì)心絞痛癥狀的改善和QTd不受ALDH2基因型的影響；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在ALDH2表型為非野生型的患者中，益心通痹合劑的療效優(yōu)于單硝酸異山梨酯緩釋片。在前期研究中，我們對(duì)CSF所致胸痹心痛患者的證候進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證最為常見(jiàn)[16]。對(duì)于本研究的結(jié)果，我們認(rèn)為可歸于“異病同治”進(jìn)行解釋：“異病”所指患者的ALDH2基因型不同；“同治”指通過(guò)“益氣活血”解決本病存在的“氣虛血瘀證”?！耙嫘耐ū院蟿笔恰耙鏆饣钛ā钡拇硭幬铮喝接牲S芪、丹參、川芎、薤白等四味藥組成，方中重用黃芪，補(bǔ)氣益氣，養(yǎng)血活血，兼能化痰；丹參活血、養(yǎng)血、涼血，功善活血化瘀，川芎功擅行氣活血、祛風(fēng)止痛，薤白有寬胸理氣、通陽(yáng)散結(jié)之效，針對(duì)“胸痹”之“陽(yáng)微陰弦”，使“離照當(dāng)空，則陰霾自開(kāi)”，尚兼能照應(yīng)“消渴”之“氣陰兩虛”，益氣補(bǔ)虛，故四藥同用，共同發(fā)揮益氣補(bǔ)虛、活血通脈的功效，從而改善胸痹心痛病氣虛血瘀證的證候與癥狀[17]。

益心通痹合劑組方簡(jiǎn)單，療效確切，用量規(guī)范，依從性高，便于推廣。但是，本研究的局限性在于療程較短、藥物劑量較小、樣本量小，并未對(duì)停藥后患者中、遠(yuǎn)期的心血管事件進(jìn)行觀察和分析；也未對(duì)患者的心理狀況進(jìn)行評(píng)估。此外，對(duì)益心通痹合劑藥物劑量的調(diào)整、劑型的改進(jìn)，藥物有效成分的分析、提取，藥物作用機(jī)制的研究，仍需進(jìn)一步的深入探索和研究。