黃青青，王 劍

(余姚市婦幼保健院 新生兒科，浙江 寧波 315400)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒腦組織缺氧缺血造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，存活患兒面臨視覺(jué)神經(jīng)通路損傷等神經(jīng)發(fā)育不全風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差，是導(dǎo)致新生兒死亡及神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因之一。如何選擇針對(duì)性藥物抑制患兒神經(jīng)細(xì)胞凋亡、保護(hù)其腦功能以提高HIE治療效果、改善患兒預(yù)后是臨床兒科學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。神經(jīng)節(jié)苷脂能抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境并促進(jìn)細(xì)胞再生，近年來(lái)被越來(lái)越多應(yīng)用于HIE治療。本研究觀察單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉輔助常規(guī)藥物治療HIE，對(duì)新生兒神經(jīng)行為測(cè)定評(píng)分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)及胰島素生長(zhǎng)因子-1(Insulin Growth factor-1，IGF-1)水平的影響，以期為臨床治療HIE提供方案參考。

1 資料與方法

1.1 選取標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 HIE診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參考2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)新生兒學(xué)組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中HIE診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。輕度HIE：意識(shí)為興奮、抑制相交替，肌張力正?；蛏栽龈?，擁抱反射活躍，吸吮反射正常，瞳孔正?；蚍糯螅瑹o(wú)中樞性呼吸衰竭。中度HIE：嗜睡，擁抱反射及吮吸反射減弱，肌張力減低，存在中樞性呼吸衰竭，腦電圖顯示低電壓伴癇樣放電。重度HIE：患兒昏迷，肌肉松軟，無(wú)吮吸反射和擁抱反射，瞳孔放大，驚厥及中樞呼吸衰竭。

1.1.2 選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT、MRI等影像檢查證實(shí)；②預(yù)計(jì)生存期>15天；③出生體重≥2 500 g，出生Apgar評(píng)分≤7分；④患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重先天畸形者，②合并產(chǎn)傷、先天性腦血管異常等其他非窒息原因引起蛛網(wǎng)膜下腔出血等腦損傷者，③合并宮內(nèi)感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，④存在對(duì)研究藥物過(guò)敏等其他治療禁忌癥者。

1.2 一般資料 根據(jù)選取標(biāo)準(zhǔn)，選擇2016年1月—2019年4月我院新生兒科收治的HIE患兒60例作為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各30例，2組患兒胎齡、性別、出生體質(zhì)量等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組HIE患兒基線資料比較Table1 Comparison of the baseline data of HIE children in the 2

1.3 臨床治療 2 組HIE患兒均基于指南進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥支持處理，包括：清除呼吸道分泌物，吸氧，鎮(zhèn)靜，糾正水、電解質(zhì)及酸解平衡紊亂，維持體溫、心率、血壓、血糖、血氧飽和度等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，控制驚厥，降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥治療，補(bǔ)充維生素、完善營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防感染，并密切關(guān)注患兒病情變化。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，規(guī)格為20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060422)治療：注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉20 mg加入10%葡萄糖注射液30 mL中靜脈滴注，1次/天，連續(xù)治療14天。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 IGF-1 治療前及治療14天后，于清晨空腹抽取2組患兒外周靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，3 000 r/min離心5 min，分離血清，置于-4℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清中IGF-1水平(試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司)。

1.4.2 神經(jīng)功能 治療前及治療14天后，采用NBNA評(píng)價(jià)HIE 患兒神經(jīng)功能。NBNA內(nèi)容包括行為能力(6項(xiàng))、主動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、被動(dòng)肌張力(4項(xiàng))、原始反應(yīng)(3項(xiàng))、一般反應(yīng)(3項(xiàng))5類共20項(xiàng)條目，每個(gè)條目采用0～2分3級(jí)評(píng)價(jià)，總分40分，分?jǐn)?shù)越高代表患兒神經(jīng)功能越好。

1.4.3 臨床療效 治療14天后，評(píng)價(jià)兩組患兒臨床效果。顯效：意識(shí)狀態(tài)改善、呼吸衰竭、驚厥、瞳孔改變、肌張力改變、原始反射異常等臨床癥狀消失，NBNA評(píng)分恢復(fù)至35分以上；有效：臨床癥狀及體征緩解，但NBNA評(píng)分未恢復(fù)至35分以上；無(wú)效：臨床癥狀及體征無(wú)改善。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察并記錄患兒治療期間藥物不良反應(yīng)情況，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、口唇發(fā)紺、腫脹等。

2 結(jié)果

2.1 治療前后HIE患兒IGF-1水平比較 治療前，2組患兒IGF-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.17，=0.86)。治療后，2照組患兒IGF-1水平均顯著提高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組HIE患兒IGF-1水平比較Table2 Comparison of IGF-1 levels of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.2 治療前后2組HIE患兒NBNA評(píng)分對(duì)比 治療前，2組NBNA評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.35，>0.05)。治療后，2組患兒NBNA評(píng)分均顯著提高，且觀察組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組HIE患兒NBNA評(píng)分比較分)Table3 Comparison of NBNA score of HIE children in the 2 groups before and after treatment

2.3 療效和不良反應(yīng) 治療后，觀察組總有效率(93.33%)優(yōu)于對(duì)照組(76.67%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)。見(jiàn)表4。2組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表4 2組患兒治療效果對(duì)比[n(%)]Table4 Comparison of therapeutic efficacy of HIE children in the 2 groups [n(%)]

3 討論

HIE臨床表現(xiàn)主要為肌肉張力、原始反射、意識(shí)狀態(tài)改變，活產(chǎn)兒中HIE的發(fā)生率約為0.1%～0.6%，約40%的HIE患兒遺留永久性腦損傷甚至死亡。HIE病理機(jī)制復(fù)雜，主要涉及鈣超載、能量代謝障礙、氧化應(yīng)激損傷及神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。鈣超載是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的最后共同通路，可激活磷脂酶使細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸增加，促進(jìn)血管收縮加重組織缺血缺氧。缺氧導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ATP迅速耗竭，出現(xiàn)能量代謝紊亂，無(wú)氧代謝產(chǎn)生大量氧自由基及酸性代謝產(chǎn)物，引起腦細(xì)胞水腫、凋亡及腦血管收縮，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷甚至死亡?；純壕衷钚匝仔苑磻?yīng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，后者產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子及補(bǔ)體因子，導(dǎo)致血腦屏障結(jié)構(gòu)的完整性破壞、通透性增加，外周血單核細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，進(jìn)一步增強(qiáng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)及應(yīng)激，加重神經(jīng)功能損傷。

神經(jīng)節(jié)苷脂是含有唾液酸的一類膜糖脂的總稱，是組成人體神經(jīng)細(xì)胞膜的鞘磷脂成分。生理狀態(tài)下，腦內(nèi)的神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)穩(wěn)定和神經(jīng)信號(hào)的傳遞等生物進(jìn)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。藥理學(xué)研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂能夠通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑、拮抗谷氨酸等興奮性氨基酸引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定細(xì)胞膜，調(diào)節(jié)損傷部位神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡、減少鈣離子內(nèi)流引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用，降低炎癥反應(yīng)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，神經(jīng)節(jié)苷脂可能通過(guò)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)新生缺氧缺血性腦損傷大鼠的神經(jīng)功能，減輕其腦水腫和驚厥，并增加大鼠年長(zhǎng)后的學(xué)習(xí)和記憶能力，臨床上對(duì)阿爾茨海默病、帕金森綜合征、急性缺血性腦卒中、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有良好的治療作用。

IGF-1是一種由肝臟等組織合成的單鏈多肽類激素，是一種重要的抗凋亡因子，大量存在于外周循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化增殖、細(xì)胞凋亡、機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、免疫和代謝中均發(fā)揮重要的調(diào)控作用，在中樞系統(tǒng)的發(fā)育與成熟及HIE等病理生理過(guò)程中扮演重要角色。IGF-1可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖與分化、誘導(dǎo)新生血管生成、抑制NO毒性、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。辜敏捷研究表明，新生兒出生后72 h內(nèi)和26～28天血清IGF-1水平與HIE病情嚴(yán)重程度相關(guān)，IGF-1是反映HIE新生兒腦損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，并與HIE患兒預(yù)后相關(guān)。本研究中，治療后觀察組HIE患兒外周血IGF-1水平、NBNA評(píng)分顯著高于對(duì)照組，療效優(yōu)于對(duì)照組，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉有助于減少腦細(xì)胞損傷、促進(jìn)患兒神經(jīng)行為恢復(fù)，改善HIE癥狀及體征，提高療效，且未引起嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉有助于提高HIE患兒外周血IGF-1水平及NBNA評(píng)分，提高臨床療效，且具有較好的安全性，在HIE治療中具有良好廣泛的臨床應(yīng)用前景。