余 濤，付路路，陳 方，田 園

肝硬化是因不同病因長期作用導(dǎo)致慢性、進行性和彌散性肝病，組織病理學(xué)上主要表現(xiàn)為肝組織炎癥反應(yīng)和纖維組織彌漫性增生，是消化系統(tǒng)常見的疾病[1,2]。隨著病程的進展，可誘發(fā)增生結(jié)節(jié)((dysplastic nodule，DN)，一部分將發(fā)展為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[3]。DN被認為是癌前病變。盡管在組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)上與HCC存在明顯的差異，但在影像學(xué)上缺乏典型的表現(xiàn)而難以獲得準確的診斷[4]。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是診斷肝臟病變的重要手段，與常規(guī)超聲相比具有影像清晰度和定位準確率高等特點，可實時反映病灶內(nèi)部及其周圍的血流灌注情況，有助于對腫瘤的鑒別診斷[5]。本研究通過比較DN與小肝細胞癌(small hepatocellular carcinoma， sHCC)在不同CEUS灌注時相的增強表現(xiàn)特點和CEUS定量參數(shù)差異，旨在評估CEUS對在肝硬化背景下鑒別DN與sHCC的價值，以期為臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年6月～2020年6月我院診治的肝硬化患者100例，男性62例，女性38例；年齡43～65歲，平均年齡為(52.50±7.48)歲。診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[6]?；颊叽嬖诟斡不尘?，同一患者結(jié)節(jié)個數(shù)≤2個，結(jié)節(jié)直徑≤3 cm。經(jīng)手術(shù)或超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢證實為DN 54例和sHCC 46例。排除標準：①轉(zhuǎn)移性肝癌；②合并其他惡性腫瘤；③合并心、腎功能障礙或自身免疫疾病。根據(jù)赫爾辛基宣言要求實施研究，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 超聲造影檢查 使用德國西門子股份公司生產(chǎn)的Siemens 3000型彩色多普勒超聲診斷儀行CEUS檢查，探頭為6C1 HD型，頻率為1～5 MHz。首先，行常規(guī)超聲掃查，觀察并記錄病灶大小、位置。選取最佳掃查位置和切面，行CEUS掃查。先固定探頭，經(jīng)肘靜脈團注造影劑2.4 mL(意大利Bracco公司，產(chǎn)品批號：15A011)，再注射生理鹽水5 mL。連續(xù)觀察病灶內(nèi)造影劑灌注和血流分布情況，記錄4～6 min造影圖像，儲存于硬盤和超聲工作站。由2名高年資的影像學(xué)醫(yī)師對所有圖像進行雙盲分析，雙方結(jié)論一致為最終結(jié)果。當意見不統(tǒng)一時，由第3名醫(yī)師進行分析，獲得最終結(jié)果。根據(jù)歐洲醫(yī)學(xué)和生物學(xué)超聲協(xié)會聯(lián)盟發(fā)布的超聲造影診斷指南[7]對CEUS灌注時相進行定義，其中，在注射造影劑后8～30 s為動脈期，31～120 s為門脈期，121～360 s為延遲期。應(yīng)用Qontrast 4.0軟件進行CEUS定量參數(shù)分析，在結(jié)節(jié)中心、邊緣和結(jié)節(jié)旁組織顯像最強區(qū)勾畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，軟件自動生成時間-強度曲線(time intensity curve，TIC)，獲得超聲造影定量參數(shù)，包括造影峰值強度(Peak)、達峰時間(time to peak，TTP)和平均度越時間(mean transit time，MTT)等，記錄兩組局部血容量(regional blood volume，RBV)和局部血流量(regional blood flow，RBF)水平。

2 結(jié)果

2.1 DN與sHCC患者常規(guī)超聲和CEUS聲像圖特征比較 在肝硬化背景下，DN與sHCC的超聲聲像圖在血流信號和邊界方面比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組回聲和形態(tài)無顯著差異(P>0.01，表1)；DN組CEUS聲像圖的增強特征在動脈期、門脈期和延遲期分別以低、等和等增強為主，而sHCC組分別以高、等和低增強為主，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2，圖1)。

2.2 DN與sHCC患者CEUS定量參數(shù)比較 DN組TTP和MTT顯著大于sHCC組，而Peak顯著小于sHCC組，差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.3 DN與sHCC患者不同灌注時相RBV和RBF水平比較 DN組動脈期RBV和RBF水平顯著低于sHCC組，而延遲期RBV和RBF水平顯著高于sHCC組(P<0.05)；兩組門脈期RBV和RBF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表1 DN和sHCC患者常規(guī)超聲聲像圖特征[(n)%]比較

表2 DN和sHCC患者CEUS聲像圖特征[(n)%]比較

圖1 DN患者常規(guī)超聲和CEUS表現(xiàn)A：52歲男性，常規(guī)超聲提示肝內(nèi)低回聲病變；B：CEUS檢查提示門脈期病灶呈低增強；C：55歲男性，常規(guī)超聲提示肝內(nèi)低回聲病變；D：CEUS提示動脈期病灶呈高增強

表3 DN與sHCC患者CEUS定量參數(shù)比較

表4 DN與sHCC患者不同灌注時相RBV和RBF水平比較

2.4 在肝硬化背景下CEUS鑒別診斷DN與sHCC的價值分析 在肝硬化背景下，CEUS診斷DN的準確率為87.0%，靈敏度為87.0%，特異度為87.0%，陽性預(yù)測值為88.7%，陰性預(yù)測值為85.1%(Kappa值=0.739，表5)。

表5 CEUS鑒別診斷DN與sHCC價值分析

3 討論

乙型病毒性肝炎引起的肝損傷是一個慢性病變過程，臨床治療不及時可發(fā)展為肝硬化，使肝臟纖維組織彌漫性增生，最終破壞肝臟正常結(jié)構(gòu)和血供，導(dǎo)致DN和HCC的發(fā)生[8,9]。在DN發(fā)生發(fā)展的早期，由于結(jié)節(jié)組織血供尚未完全建立，臨床常出現(xiàn)漏診情況，因而有效的影像學(xué)檢查至關(guān)重要[10]。

CEUS是在常規(guī)超聲基礎(chǔ)上發(fā)展而來的診斷技術(shù)，通過經(jīng)外周靜脈注射造影劑，增強病灶血流信號，從而準確顯示病灶區(qū)血管容量信息，明顯提高了超聲對肝臟相關(guān)疾病的檢測能力[11]。本研究采用CEUS灌注時相分析在肝硬化背景下DN診斷占位性病變的性質(zhì)，超聲聲像圖特征顯示，DN病灶無明顯的血流信號，而sHCC組病灶主要為低血流信號，兩組均以低回聲為主，邊界清晰且形態(tài)規(guī)則。DN病灶CEUS聲像圖的增強特征為在動脈期、門脈期和延遲期分別以低、等和等增強為主，而sHCC病灶分別以高、等和低增強為主。在肝硬化發(fā)展至sHCC過程中，DN階段的結(jié)節(jié)是由肝細胞損傷后，肝組織反應(yīng)性增生形成，結(jié)節(jié)內(nèi)的血供尚處于初步建立階段。此時，結(jié)節(jié)內(nèi)正常肝組織的動脈血流逐漸減少，門靜脈供血逐漸增加。當發(fā)展為sHCC時，結(jié)節(jié)微血管密度逐漸增大，變?yōu)楦蝿用}和門靜脈雙重供血[12]。CEUS可通過造影劑準確地反映微血管的輪廓、連續(xù)性和血流分布情況，依據(jù)結(jié)節(jié)微血管解剖結(jié)構(gòu)和血流灌注時相的變化規(guī)律對結(jié)節(jié)進行鑒別，故不同類型結(jié)節(jié)的CEUS聲像圖增強特征存在明顯的差異[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，DN組TTP和MTT顯著大于sHCC組，Peak顯著小于sHCC組，且DN組動脈期RBV和RBF顯著低于sHCC組，延遲期RBV和RBF顯著高于sHCC組，提示CEUS的定量參數(shù)分析可反映病灶內(nèi)血流灌注特征，有助于在肝硬化背景下對DN與sHCC的鑒別診斷[14]。既往研究發(fā)現(xiàn)，sHCC病灶內(nèi)的門靜脈被破壞，腫瘤微血管數(shù)量顯著增加，此時血供以肝動脈為主，使得血流灌注流速更快，峰值強度更高，動脈期RBV和RBF水平也相應(yīng)增加。同時，血管畸形和動-靜脈瘺的形成會進一步增大早期微泡灌注流量，導(dǎo)致RBV和RBF水平發(fā)生變化[15,16]。隨著結(jié)節(jié)的迅速生長和分化，sHCC病灶內(nèi)會出現(xiàn)類門靜脈樣血竇，造影劑經(jīng)門靜脈樣血竇進入后減退較慢，又因結(jié)節(jié)浸潤性生長會對腫瘤新生血管造成損傷，故sHCC延遲期RBV和RBF水平低于DN組[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組病灶門脈期RBV和RBF水平比較無明顯差異，分析其原因可能與DN的組織學(xué)成分較復(fù)雜，TIC形態(tài)表現(xiàn)也較為多樣，部分結(jié)節(jié)可保留門靜脈供血至癌變階段有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)CEUS檢查在肝硬化背景下診斷DN的準確率為87.0%，靈敏度為87.0%，特異度為87.0%，陽性預(yù)測值為88.7%，陰性預(yù)測值為85.1%，提示CEUS在肝硬化背景下對DN的診斷具有較高的準確率。因此，臨床可通過CEUS檢查獲取更多的診斷信息，為臨床診療方案的制定和療效評估提供參考依據(jù)。

綜上所述，應(yīng)用CEUS灌注時相分析技術(shù)可在肝硬化背景下對肝內(nèi)病灶提供客觀的診斷依據(jù)，為鑒別DN與sHCC提供幫助，具有較高的臨床應(yīng)用價值。本研究納入研究對象較少，未對不典型DN和不同分化程度的sHCC病灶進行分析。在今后的研究中需擴大樣本量，以進行結(jié)果驗證和深入研究。