劉松濤，劉 梅，渠亞超，李瑞利，邵 晨，閭 軍

神經(jīng)內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一類源于神經(jīng)內分泌細胞和肽能神經(jīng)元的異質性腫瘤，主要發(fā)生在胃腸道、胰腺和肺[1]。該類腫瘤非常容易發(fā)生肝臟轉移，文獻報道可達到60%以上[2]。如果NEN僅表現(xiàn)在肝臟時，則稱為肝原發(fā)性神經(jīng)內分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasm，PHNEN)，但在臨床上非常罕見，文獻報道約占所有NEN病例的0.4%[3]。PHNEN在發(fā)病初期，常無特異性臨床癥狀，難以早期發(fā)現(xiàn)并診斷，甚至有文獻報道從有癥狀至確診的時間長達53.8個月[4]，從而影響了患者的治療效果。本文回顧性分析了我院診治的4例PHNEN患者的病例資料，初步總結了其臨床特征、治療和預后情況，并進行了文獻復習，以提高其診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2013年1月～2020年10月首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院收治的因肝占位而確診為PHNEN患者4例。PHNEN診斷參照《中國胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤病理診斷共識(2020年版)》[5]。

1.2 研究方法 回顧性分析其臨床資料，包括年齡、性別、基礎疾病、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查、組織病理學檢查結果、治療方案和臨床結局。

2 結果

2.1 一般資料 本組4例患者均為女性，年齡分別為60歲、52歲、73歲和40歲。漢族。1例患者發(fā)病前7年有肝臟血管內皮瘤行手術切除病史，發(fā)病前2年未規(guī)律復查；1例合并有高血壓和2型糖尿??；1例合并高血壓。均否認長期吸煙飲酒史，均否認慢性肝病史。

2.2 臨床表現(xiàn) 在4例患者中，2例無不適癥狀，體檢時發(fā)現(xiàn)肝內占位；1例主訴中上腹部隱痛；1例體檢發(fā)現(xiàn)肝內占位性病變已3年，但一直未針對性診治，直到出現(xiàn)右上腹部隱痛，再次就診。體格檢查時，2例患者未見明顯異常，2例患者中上腹壓痛，無反跳痛。

2.3 實驗室檢查 4例患者血常規(guī)和凝血功能均無異常，部分肝功能檢查和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)和鐵蛋白(ferritin，F(xiàn)ERR)等腫瘤標志物檢查見表1。異常凝血酶原、癌胚抗原、CA153、CA199和CA724等指標均正常。

表1 4例PHNEN患者肝功能和部分腫瘤標志物結果

2.4 影像學檢查結果 4例均行腹部增強CT檢查。病例1肝左靜脈未見明確顯示，門脈右前支和左支顯影欠佳；病例2門脈右后支和肝右靜脈受壓變細；另2例患者均未提示肝內血管異常征象(圖1)。

2.5 組織病理學改變 3例患者接受肝活檢，1例在手術切除腫瘤后獲取組織行病理學檢查，部分行免疫組化檢查(表2)。根據(jù)組織病理學檢查結果分類，1例為神經(jīng)內分泌瘤G2，其他3例為神經(jīng)內分泌癌，其中1例(編號2)病理學表現(xiàn)見圖2。

2.6 治療與轉歸 病例1接受肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療，在治療8個月后監(jiān)測病灶無明顯縮小，調整為卡培他濱聯(lián)合替莫唑胺化療，已治療20個月，監(jiān)測病灶變化不大，仍繼續(xù)接受藥物化療；在病例2，未接受任何治療，11個月后死亡；在病例3，行TACE聯(lián)合射頻消融治療，12個月后復查仍有新發(fā)病灶。隨后，選擇支持治療，33個月后死亡；在病例4，行根治性肝切除術，術后18個月監(jiān)測提示病灶復發(fā)，序貫給予TACE聯(lián)合射頻消融治療，但腫瘤仍未縮小并有新發(fā)病灶，給予注射用醋酸奧曲肽微球規(guī)律治療1年，病灶曾有所縮小，但隨后又出現(xiàn)腫瘤增大，調整為替吉奧聯(lián)合替莫唑胺治療，至今已隨訪81個月，病情穩(wěn)定。

3 討論

PHNEN臨床罕見，發(fā)病機制尚不明確。一般認為，PHNEN起源于肝毛細膽管內的神經(jīng)內分泌細胞或肝內異位的胰腺和腎上腺[6]。對22例PHNEN患者進行全外顯子基因測序顯示腫瘤蛋白P53和包含1B基因的SET結構域(set domain containing 1B gene, SETD1B)是最常見的突變基因[7]。與野生型相比，SETD1B中的A1054del基因突變促進細胞增殖、遷移和侵襲，為深入探討其發(fā)病機制提供了新的思路。PHNEN發(fā)病率低，本文4例患者均為女性。有人報道140例確診患者中，女性為85例，男性55例，女性偏高一些[8]。但也有文獻報道性別差異不明顯[9]，是否有性別差異暫無定論。

圖1 PHNEN患者腹部CT表現(xiàn)A：病例1肝內多發(fā)大小不等的不均勻低密度影，部分相互融合，部分病灶可見液性低密度影，邊緣可見環(huán)形鈣化影，增強后呈不均勻強化，部分見分隔，延遲期強化稍減弱；B：病例2肝右葉見17×16×21 cm團塊狀低和稍低密度影，邊界尚清，CT值為21，邊緣呈軟組織樣密度影。增強掃描病灶中央低密度影未見明顯強化，邊緣呈輕度不均勻強化，部分病灶增強掃描未見明顯強化；C：病例3肝內多發(fā)類圓形低密度灶，散在分布，境界欠清，最大直徑約為7.1 cm，其內密度欠均勻，CT值為31～45 Hu。增強掃描大部分病灶邊緣呈輕度強化，右葉下極病灶內可見分隔；D：病例4肝內可見類圓形稍低密度灶，境界欠清，直徑約為3.1 cm。增強掃描可見結節(jié)狀強化，靜脈期和延遲期呈低密度改變

表2 4例PHNEN患者組織病理學檢查和治療轉歸

圖2 原發(fā)性肝臟神經(jīng)內分泌癌肝組織病理學表現(xiàn)A：腫瘤細胞排列雜亂，細胞呈巢團狀表現(xiàn)，細胞小而密集，胞漿少，核大深染，診斷為肝臟神經(jīng)內分泌癌(HE， 400×)；B：細胞CyA彌漫性陽性(免疫組化，400×)

由于病變部位在肝臟，一般患者并無明顯的不適癥狀或非特異性臨床癥狀，腹部疼痛或不適是PHNEN最常見的癥狀，甚至部分患者有腹水或類癌綜合征表現(xiàn)[10]。如果肝臟為轉移腫瘤，一般與原發(fā)部位相關有關。在本文4例患者中，3例患者隨訪中均未發(fā)現(xiàn)其他部位有相關病灶，明確肝臟是原發(fā)部位，1例患者經(jīng)對癥治療，未隨訪是否有遠處轉移。有文獻報道可發(fā)生腎上腺、腹腔淋巴結、膽囊和腹膜等部位轉移[9]，故在治療過程中需動態(tài)評估。

本文4例患者中僅有1例ALT輕度升高，2例ALB下降，其他均正常。在腫瘤標志物檢查中，AFP、CEA、CA199和異常凝血酶原檢測均正常，CA125僅有1例升高，有2例患者NSE輕度升高，有特異性的提示作用，但是其敏感性不足。血漿嗜鉻粒蛋白(chromogranin A, CgA)在神經(jīng)內分泌細胞的嗜鉻性顆粒內廣泛存在，并且在血液中半衰期長，成為診斷、療效評價中常用的指標[11]，但由于PHNEN患者易被誤診，所以術前很少進行上述檢測。本文4例患者均未行CgA檢測，故對于該指標的檢測意義無法分析判斷。

PHNEN的影像學特點也有一定的特異性。PHNET具有如下的CT特征：(1)肝臟巨大囊實性腫塊，直徑多大于5 cm，內部可合并液化壞死，有時可出現(xiàn)鈣化灶。增強掃描后強化程度不明顯，可呈持續(xù)強化；(2)一個大的病灶周圍可有數(shù)個小病灶；(3)肝內多發(fā)大小不等類圓形低密度腫物影，瘤內可見分隔。增強掃描后腫瘤不強化，但是可見分隔強化。如有癌栓，可見血管內充盈缺損影[12]。本文4例增強掃描時動脈期呈不同程度環(huán)形或不均勻強化，靜脈期強化程度降低但仍持續(xù)強化，與文獻報道相一致[9]。文獻報道如果原發(fā)于肝臟，則為單發(fā)腫瘤多見[13，14]，但是本文4例患者均為多發(fā)占位，有報道其影像學表現(xiàn)具有一定的特異性[12]。

有研究認為MRI通過對PHNEN血管侵犯、淋巴結腫大壞死征象和動態(tài)增強掃描各期信號特征表現(xiàn)，可以幫助診斷和分期[15]，但因病理學診斷的重要性，實際參考價值不大。合理的免疫組化染色是確診的關鍵，Syn、CgA、突觸素、CD56是特異性免疫組化指標，根據(jù)其陽性表現(xiàn)均可確診，但是在區(qū)分肝臟原發(fā)還是轉移腫瘤方面，卻又略顯無力，無法像其他惡性腫瘤肝轉移一樣有特定的組織學特點，導致了診斷的難度增大，尤其是如果患者同時發(fā)現(xiàn)多部位病灶時，更難以區(qū)分鑒別。

手術或局部治療是PHNEN首選治療方案，能夠手術切除的患者預后更佳[14,16，17]，但是如果病理分級較高，預后較差[18]。本文4例患者肝內病灶均為多發(fā)，僅1例曾行手術切除，可見只有早發(fā)現(xiàn)才能有手術切除的機會。該手術患者術后1年半腫瘤復發(fā)，雖然序貫給予介入治療，再加上另2例首選介入治療的患者，均未能有效控制病情。2例序貫加用了替莫唑胺聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物抗腫瘤治療，隨訪監(jiān)測發(fā)現(xiàn)病情穩(wěn)定。替莫唑胺聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物已在胃腸胰NEN患者中得到肯定的療效[19]，而在PHNEN患者應用較少。本文2例患者治療后均有效控制腫瘤進展，可作為不能完整手術切除或術后復發(fā)患者的治療首選。腫瘤組織O6-甲基鳥嘌呤-脫氧核糖核酸甲基轉移酶陰性表達時可能效果更佳[20]，但還需大樣本量的研究證實。我國進行了前瞻性研究評價索凡替尼在晚期胰腺外NEN患者的治療作用，共入組198例患者，其中包括11例PHNEN患者，發(fā)現(xiàn)該治療能夠明顯延長無進展生存期，為這部分患者提供了更多的治療選擇[21]。在積極治療情況下如果腫瘤仍有進展時，應充分評估利弊，考慮是否行肝移植治療[8,22]。