張 劍，陳 煜，段鐘平

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能惡化，伴隨器官功能衰竭和高短期病死率的復雜臨床綜合征[1]。乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我國最主要的ACLF類型，短期病死率高[2]。目前，除肝移植外，尚無有效的治療方法治療ACLF患者。因此，早期預測患者預后非常重要。常用的評估病情嚴重程度的方法大多基于多個臟器的自身功能評估方法，如終末期肝病模型(model for end-stage liver disease， MELD)評分[3]納入了總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、血清肌酐(serum creatinine，Cr)、肝硬化類別等4個因素。慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估模型(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)[4]納入了TBIL、肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、Cr、PT或血小板、平均動脈血壓、脈搏血氧飽和度等6個因素。但它們在評估預后的準確度和臨床應用便捷性方面存在一定的局限性。甲狀腺激素的合成、代謝和排出等過程均與肝臟有關(guān)。肝細胞受損將會影響血清甲狀腺激素水平[5]。同時，肝臟也是甲狀腺激素的目的器官之一。甲狀腺激素水平變化也會影響肝功能[6]，這為應用甲狀腺激素水平評估肝病患者病情嚴重程度提供了可能性。研究提示，血清甲狀腺激素水平可作為評價肝功能和判斷ACLF患者預后的一項指標[7]。本研究采用回顧性隊列觀察方法探討了HBV-ACLF患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)水平與病情嚴重程度的關(guān)系，以為臨床應用FT3評估患者病情嚴重程度提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年9月～2020年2月首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院住院的HBV-ACLF患者136例，血清HBsAg陽性，符合中華醫(yī)學會制定的《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]的診斷標準。排除標準：(1)年齡小于18歲；(2)合并其他肝炎病毒感染；(3)影像學和病理學檢查發(fā)現(xiàn)肝臟或肝外腫瘤；(4)妊娠；(5)存在彌漫性血管內(nèi)凝血、心、腦、腎、呼吸功能衰竭、垂體和甲狀腺疾病者；(6)3個月內(nèi)曾應用過甲狀腺激素或糖皮質(zhì)激素，或普萘洛爾等影響甲狀腺功能的藥物者。本組合并肝癌6例、肝衰竭前合并心功能、腎臟功能衰竭5例、3個月內(nèi)曾應用過甲狀腺激素或糖皮質(zhì)激素3例。最終納入患者122例。全部患者簽署知情同意書。

1.2 HBV-ACLF并發(fā)癥的診斷標準 HE的診斷符合West Haven診斷分期標準[8]；HBV自發(fā)激活的診斷標準[9]：排除其他原因，1個月內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase，ALT)升高>5 ULN，且血清HBV DNA>1×103IU/ml；急性腎損傷的診斷符合2015年國際腹水俱樂部更新的指南的標準[10]；食管、胃底靜脈曲張破裂出血診斷符合《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019年版)》標準[11]；自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)診斷符合《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》標準[12]；藥物性肝損傷診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》標準[13]；休克診斷符合膿毒癥和膿毒性休克第三次國際共識定義標準[14]；肺部感染診斷符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》標準[15]。

1.3 實驗室檢測 使用雅培 i2000SR 全自動化學發(fā)光分析儀檢測血清FT3水平(正常參考值為2.63～5.70 pmol/L)；使用日本Sysmex XE-2100型全自動血細胞分析儀測定白細胞和血小板計數(shù)；使用日本Olympus AU 5400全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用美國ACL TOP 700型自動凝血分析儀測定凝血酶原時間，計算國際標準化比率(international normalized ratio，INR)；使用7500 qT-PCR儀檢測血清HBV DNA。

1.4 評價指標 應用MELD評分[3]評估患者病情嚴重程度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入HBV-ACLF 患者122例，男性100例，女性22例；年齡為55.74±11.07歲；其中基礎(chǔ)肝病為慢性乙型肝炎45例(36.9%)，肝硬化77例(63.1%)；血清HBeAg陽性52例(42.6%)；肝衰竭早期45例(36.9%)，中期46例(37.7%)，晚期31例(25.4%)；并發(fā)HE 69例(56.6%)，急性腎損傷17例(13.9%)，急性呼吸衰竭13例(10.7%)，休克5例(4.1%)；誘發(fā)因素為HBV再激活32例(26.2%)，戊型肝炎病毒感染2例(1.6%)，EB病毒感染1例(0.8%)，肺部感染10例(8.2%)，藥物性肝損傷8例(6.6%)，大量飲酒9例(7.4%)，SBP 46例(36.7%)，食管胃底靜脈曲張破裂出血10例(8.2%)，無明顯誘因3例(2.5%)；全部患者均接受核苷(酸)類似物口服抗病毒治療，其中常規(guī)應用恩替卡韋65例(53.3%)，應用恩替卡韋1.0 mg/d 7例(5.7%)，應用富馬酸替諾福韋酯25例(20.5%)，應用恩替卡韋聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯14例(11.5%)，應用富馬酸丙酚替諾福韋25 mg/d 11例(9.0%)。

2.2 HBV-ACLF患者血清FT3水平分析 入院時全部患者血清FT3水平為(2.58±0.17)pmol/L，其中FT3水平正常者24例(19.7%)，低于正常者98例(80.3%)；男性和女性FT3水平分別為(2.58±0.55)pmol/L和(2.53±0.49)pmol/L(P= 0.56)；慢性乙型肝炎組和肝硬化組FT3水平分別為(2.54±0.52)pmol/L和(2.59±0.56)pmol/L(P= 0.35)；肝衰竭早期組、中期組、晚期組分別為(2.73±0.57)pmol/L、(2.55±0.49)pmol/L和(2.29±0.42)pmol/L(P< 0.001)；MELD<30、30≤MELD<40、MELD≥40組血清FT3水平分別為(2.77±0.14)pmol/L、(2.32±0.13)pmol/L和(2.08±0.09)pmol/L(P<0.001)，提示隨著衰竭器官數(shù)量的逐漸增多或MELD評分升高，血清FT3水平逐漸降低。

2.3 多因素線性回歸分析 應用多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素、sCr和INR嚴重影響血清FT3水平(表1)。

2.4 Logistic回歸分析 根據(jù)MELD評分高低將患者分為MELD<30分組和MELD≥30組。以MELD評分為因變量，將FT3、ln[TBIL(mg/dl)]、ln[Cr(mg/dl)]、ln[INR]作為自變量，行單因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示MELD評分嚴重影響血清FT3水平(表2)。

表1 多元共線性分析

表2 Logistic回歸分析

2.5 血清FT3預測MELD評分的效能 將MELD<30分賦值為1，MELD≥30分賦值為2，分別繪制FT3、ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的ROC曲線。結(jié)果顯示FT3(1-AUROC)為0.739(0.686～0.792)，而ln(TBIL)、ln(Cr)和ln(INR)的AUROC分別為[0.748(0.696～0.800)、0.632(0.562～0.702)和0.933(0.903～0.963)，P<0.001]，提示血清FT3預測MELD評分高的效能僅次于INR，而與血清總膽紅素相當(圖1)。

圖3 血清FT3、總膽紅素、肌酐和INR預測MELD的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在早期、中期和晚期HBV-ACLF患者，隨著肝損傷加重，血清FT3水平逐漸降低。ACLF患者血清FT3水平隨肝功能惡化進行性降低[7]?？赡艿脑蛴校?1)脫碘酶是一組與甲狀腺激素合成、釋放密切相關(guān)的氧化還原酶，主要表達于肝、腎等組織。肝功能嚴重受損時，5'脫碘酶活性降低，影響肝細胞中總四碘甲狀腺原氨酸(total tetraiodothyronine，TT4)轉(zhuǎn)化為總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine，TT3)；(2)在很大程度上，血清TT3和TT4水平的維系依賴于甲狀腺激素結(jié)合蛋白水平。甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)和白蛋白等主要在肝臟合成[16]。在肝功能衰竭時，TBG和白蛋白合成降低，且機體在應激狀態(tài)下，TBG分解加速，均可導致甲狀腺激素結(jié)合能力下降，引起血清TT3和TT4水平降低。血液FT3與TT3保持動態(tài)平衡，故FT3隨之降低[7,17]。

盡管東西方對于ACLF的認識存在差異，預后評估模型也不盡相同，但學者們均認為，患者受累臟器越多，MELD評分、CLIF-SOFA評分、CLIF-OF評分、AARC評分越高，預后越差[3,4,18]。本研究顯示，患者血清FT3水平隨著衰竭器官數(shù)量的逐漸增多或MELD評分升高，血清FT3水平逐漸降低，提示FT3可能成為反映疾病嚴重程度的指標。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退與HE發(fā)生明顯相關(guān)，且HE分期越高，患者病死率也越高[17,19]。甲狀腺功能減退也是危重癥患者發(fā)生急性腎損傷的獨立危險因素[20]，且與預后明顯相關(guān)。在ACLF發(fā)生的病理過程中，肝細胞大量死亡刺激免疫介導的肝臟病理損傷，炎癥激活后引發(fā)的全身炎癥反應綜合征是肝衰竭致多器官衰竭的主要機制[21，22]。

本研究經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，應用血清FT3水平可以預測MELD評分，其效能與血清總膽紅素水平相當。已有多項研究表明，血清總膽紅素水平越高，凝血功能越差，患者病情越危重，預后越差，而本文結(jié)果提示其血清FT3水平也越低。

本研究尚存在一定的局限性。本研究采用回顧性分析方法進行研究，納入的觀察病例數(shù)量較少。今后需采用前瞻性研究方法，并進一步擴大樣本量，進行多中心研究，以進一步探討血清FT3水平與HBV-ACLF患者病情嚴重程度的關(guān)系。

綜上所述，血清FT3水平與HBV-ACLF患者病情密切相關(guān)，其可能成為評估HBV-ACLF患者病情嚴重程度的指標之一。