朱 云

（沭陽仁慈醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 宿遷 223600）

糖尿病腎病是臨床中糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是由于2型糖尿病患者長期血糖水平異常而導(dǎo)致的蛋白尿逐漸增加，以及腎小球?yàn)V過率（eGFR）進(jìn)行性降低，同時也是糖尿病患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。相較于其他免疫介導(dǎo)性腎病，該病病情進(jìn)展與腎功能損害的進(jìn)展速度更快，具有較高的致殘率和致死率[1]。目前，臨床中治療糖尿病腎病尚缺乏特異性方案，多以科學(xué)飲食、適當(dāng)運(yùn)動、糾正機(jī)體代謝紊亂、控制血壓及血糖等常規(guī)治療手段，甘精胰島素主要是通過補(bǔ)充人體基礎(chǔ)胰島素，從而更好地控制血糖水平；二甲雙胍可通過抑制肝糖原異生,減少肝糖輸出，從而降低血糖水平；厄貝沙坦能夠抑制血管緊張素介導(dǎo)的血管收縮、擴(kuò)張血管，臨床中多被用于調(diào)節(jié)血壓水平；阿托伐他汀可減少膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白受體合成，以上諸藥雖然能在一定程度上延緩病情進(jìn)展，但不良反應(yīng)較多，進(jìn)而造成患者治療依從性下降，遠(yuǎn)期療效不佳[2]。達(dá)格列凈主要作用為抑制機(jī)體腎臟的鈉 -?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2活性，可達(dá)到減少葡萄糖在腎臟重吸收的目的，從尿中直接排糖，起到降血糖作用，也是臨床中常用的降糖藥[3]。本研究主要探討達(dá)格列凈對糖尿病腎病患者血糖、腎功能及炎性因子水平的影響，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料以隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2021年7月沭陽仁慈醫(yī)院收治的98例糖尿病腎病患者分為兩組。對照組（49例）中男、女患者分別為25、24例；年齡46～75歲，平均（57.69±6.32）歲；病程3～9年，平均（6.45±1.78）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，平均（22.51±1.46） kg/m2；糖尿病腎病分期[4]：Ⅲ期患者22例，Ⅳ期患者27例。觀察組（49例）中男、女患者分別為23、26例；年齡44～74歲，平均（57.23±6.14）歲；病程 2～10 年，平均（6.96±1.85）年；BMI 21～25 kg/m2，平均（22.61±1.06） kg/m2；糖尿病腎病分期：Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者21例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可對組間實(shí)施對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；入院前4周未接受其他治療者；對本研究所使用藥物無過敏史者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他影響生命安全的重大疾病者；合并其他糖尿病并發(fā)癥者；合并其他原發(fā)與繼發(fā)腎臟疾病者；1型糖尿病、藥物性糖尿病，以及其他特殊類型糖尿病者等。本研究經(jīng)沭陽仁慈醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法予以對照組患者常規(guī)降糖、降脂治療，包括皮下注射甘精胰島素注射液（通化東寶藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190042，規(guī)格：10 mL∶1 000 U/支）100～300 U/d；口服鹽酸二甲雙胍片（江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020197，規(guī)格：0.25 g/片），0.5/次，3次/d；口服厄貝沙坦片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030016，規(guī)格：75 mg/片），150 mg/次，1次/d；口服阿托伐他汀鈣片（樂普制藥科技有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133127，規(guī)格：10 mg/片），20 mg/次，1次/d。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者接受達(dá)格列凈片（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213815，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，5 mg/次，1次/d。兩組患者治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標(biāo)①將兩組患者血糖水平進(jìn)行對比，包括空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 h PBG），分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血與餐后2 h靜脈血各2 mL，待血液自行凝固后進(jìn)行血清的分離（轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心時間15 min），取血清，采用放射免疫比濁法檢測HbAlc，采用血糖檢測儀對FPG、2 h PBG進(jìn)行檢測。②將兩組患者腎功能指標(biāo)進(jìn)行對比，包括治療前后內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、eGFR、24 h尿液葡萄糖（尿糖）、24 h尿微量白蛋白（24 h mALB）、尿白蛋白排出率（UAER）、血肌酐（Scr），血液采集、血清制備方式同①，采用全自動生化分析儀檢測Scr；收集24 h尿液并記錄尿量，采用免疫比濁法測定24 h mALB、24 h尿糖，計(jì)算UAER、Ccr、eGFR。UAER=白蛋白總量/時間；Ccr = 尿肌酐 /Scr×24 h 尿量；男性 eGFR=（140 -?年齡） × 體質(zhì)量（kg） × 1.23/Scr（μmol/L）；女性 eGFR=（140 -?年齡）× 體質(zhì)量（kg） × 1.03/Scr（μmol/L）。③將兩組患者炎性因子水平進(jìn)行對比，包括治療前后白細(xì)胞介素 -6（IL-6）和腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平，血液采集、血清制備方式同①，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測定。④將兩組患者治療期間惡心嘔吐、低血糖、尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行對比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（血糖、腎功能指標(biāo)及炎性因子水平）以(±s?)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平治療后兩組患者血清FPG、2 h PBG、HbA1c水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖水平比較(?±s?)

表1 兩組患者血糖水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。FPG：空腹血糖；2 h PBG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

組別 例數(shù) FPG(mmol/L) 2 h PBG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 49 9.03±0.79 8.21±0.62* 13.09±1.35 10.12±1.87* 8.56±1.24 7.86±0.92*觀察組 49 9.06±0.76 7.04±0.51* 13.13±1.12 9.16±1.58* 8.78±1.16 6.94±0.85*t值 0.192 10.202 0.160 2.745 0.907 5.141 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 腎功能指標(biāo)水平治療后兩組患者血清Scr水平與治療前比均顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；24 h mALB、UAER水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低；24 h尿糖水平與治療前比均顯著升高，且觀察組與對照組比顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者Ccr、eGFR水平組內(nèi)與組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(?±s?)

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。Scr：血肌酐；24 h mALB：24 h尿微量白蛋白；24 h尿糖：24 h尿液葡萄糖；UAER：尿白蛋白排出率；Ccr：內(nèi)生肌酐清除率；eGFR：腎小球?yàn)V過率。

組別 例數(shù) Scr(μmol/L) 24 h mALB(mg/24 h) 24 h尿糖(mmol/24 h)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 49 125.23±18.15 88.78±3.55* 60.68±10.61 45.93±9.32* 70.88±7.75 81.65±6.52*觀察組 49 124.03±17.24 87.94±3.54* 60.65±10.59 33.11±8.20* 70.84±7.73 203.02±25.41*t值 0.336 1.173 0.014 7.229 0.026 32.386 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) UAER(mg/24 h) Ccr(mL/min) eGFR[mL/(min·1.73m2)]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 49 205.52±45.78 167.28±30.42* 119.25±17.56 120.17±38.36 81.26±6.88 79.85±5.38觀察組 49 204.32±45.36 128.14±30.12* 121.14±16.23 123.15±33.25 81.06±6.74 78.74±5.41 t值 0.130 6.400 0.553 0.411 0.145 1.018 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 炎性因子水平治療后兩組患者血清IL-6、TNF-α水平與治療前比均顯著降低，且觀察組與對照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較(?±s?)

表3 兩組患者炎性因子水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-6：白細(xì)胞介素 -6；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α。

組別 例數(shù) IL-6(pg/mL) TNF-α(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 49 23.84±5.64 17.53±4.17*175.38±30.19 162.57±25.05*觀察組 49 23.94±5.29 12.64±4.64*175.12±30.15 108.89±25.06*t值 0.091 5.487 0.043 10.605 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng)治療期間，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.24%，對照組為14.29%，經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)生與血脂異常、氧化應(yīng)激刺激、腎素 -?血管緊張素 -?醛固酮系統(tǒng)活化等聯(lián)系緊密，是導(dǎo)致2型糖尿病患者死亡的主要原因之一。高血糖、肥胖、高血壓等均是糖尿病腎病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。目前，國內(nèi)外對于糖尿病腎病多以預(yù)防或延緩腎功能不全的發(fā)生與進(jìn)展為主要治療原則，以延長患者生存時間。二甲雙胍可改善機(jī)體對胰島素的抵抗作用，甘精胰島素可促進(jìn)胰島素功能恢復(fù)，厄貝沙坦長期服用有穩(wěn)定的降壓效果，阿托伐他汀多被用于改善血脂水平，以上諸藥能在一定程度上緩解糖尿病腎病患者的臨床癥狀，但對患者機(jī)體血糖水平紊亂狀態(tài)改善效果欠佳[6]。

FPG是糖尿病檢測的常用指標(biāo)，其水平異常升高，說明機(jī)體胰島β細(xì)胞分泌功能存在缺陷，胰島α細(xì)胞分泌功能發(fā)生紊亂，胰島素分泌不足誘發(fā)血糖升高，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病腎病病情發(fā)展；2 h PBG可反映機(jī)體對胰島素的敏感程度，當(dāng)其水平高于正常值，則易發(fā)生糖尿病眼、腎、神經(jīng)等慢性并發(fā)癥，加重糖尿病腎病患者病情；HbAlc可用于評估糖尿病腎病患者近期（8～12周）血糖控制情況，其水平與患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其水平降低，提示血糖水平得到有效控制，患者糖代謝水平得到改善，臨床癥狀得到緩解[7-8]。達(dá)格列凈是以腎小管鈉 -?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2為靶點(diǎn)的治療藥物，具有高活性和高選擇性，其代謝途徑較獨(dú)特，不易產(chǎn)生耐受性，可有效減輕胰島β細(xì)胞負(fù)荷；達(dá)格列凈通過抑制近端腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的葡萄糖重吸收，降低糖尿病患者的腎糖閥，同時增加葡萄糖排泄水平，降低機(jī)體血液中的葡萄糖濃度，達(dá)到降低血糖水平的目的，可有效避免因胰島素敏感性下降導(dǎo)致的降糖作用減退[9]。本研究中，治療后觀察組患者血清FPG、2 h PBG、HbA1c水平與對照組比均顯著降低，提示達(dá)格列凈治療糖尿病腎病可有效改善患者血糖水平，促進(jìn)病情恢復(fù)。

糖尿病腎病患者腎功能受損，同時機(jī)體炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致疾病發(fā)生與進(jìn)展的重要機(jī)制。達(dá)格列凈片屬于鈉 -?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，主要憑借非胰島素依賴機(jī)制發(fā)揮作用，通過作用于腎小管上皮細(xì)胞，抑制葡萄糖重吸收，完成腎臟排糖，進(jìn)一步減輕患者體質(zhì)量及腰腹部脂肪堆積，改善機(jī)體高血脂、高尿酸的狀態(tài)，進(jìn)而延緩糖尿病血管病變進(jìn)程，抑制血管的動脈粥樣硬化；此外，其還具有減輕巨噬細(xì)胞浸潤的作用，進(jìn)一步緩解腎臟炎癥反應(yīng)，抑制腎小球上皮細(xì)胞的凋亡[10]。本研究中，治療后觀察組患者24 h mALB、UAER、IL-6、TNF-α水平與對照組比均顯著降低，24 h尿糖水平顯著升高，提示達(dá)格列凈治療糖尿病腎病可有效促進(jìn)尿糖排出，減少尿蛋白，改善患者腎功能，抑制炎性因子水平。治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示達(dá)格列凈安全性良好，不增加患者不適癥狀。

綜上，應(yīng)用達(dá)格列凈對糖尿病腎病患者進(jìn)行治療，對其血糖的控制與腎功能的恢復(fù)有顯著作用，同時可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，安全可靠，臨床上可通過增加樣本量對達(dá)格列凈應(yīng)用于糖尿病腎病患者的臨床效果進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。