張 耐

（徐州礦務集團總醫(yī)院介入放射科，江蘇 徐州 221006）

原發(fā)性肝癌患者早期無特異性臨床表現(xiàn)，且病情進展較快，多數(shù)患者就診時腫瘤惡化程度較高，嚴重影響患者的生命安全。目前原發(fā)性肝癌的首選治療方式為手術切除，但中晚期原發(fā)性肝癌患者采用手術治療的效果不佳，臨床上對于無法手術切除的原發(fā)性肝癌患者多實施經(jīng)導管動脈栓塞（TACE）術治療，其中碘化油與化療藥物混合栓塞作為常規(guī)TACE栓塞劑，可有效阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，但TACE術治療后誘導的血管新生可造成腫瘤復發(fā)轉移，導致臨床應用受限[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，聚乙烯醇載藥微球作為一種新型載藥介入栓塞系統(tǒng)，可緩慢持續(xù)地釋放抗腫瘤藥物，在提高局部有效濃度的同時降低外周血藥濃度，延長藥物作用時間，減少不良反應的發(fā)生[3]?；诖?，本研究旨在探討聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療原發(fā)性肝癌對患者肝功能、血管新生控制情況的影響，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數(shù)字表法將2019年7月至2021年7月徐州礦務集團總醫(yī)院收治的60例原發(fā)性肝癌患者分為對照組和觀察組，每組30例。對照組患者中男性19例，女性11例；年齡32～70歲，平均（51.23±9.34）歲；腫瘤直徑2～8 cm，平均（4.89±1.23） cm；有肝硬化21例，無肝硬化9例。觀察組患者中男性20例，女性10例；年齡30～72歲，平均（50.98±10.21）歲；腫瘤直徑3～9 cm，平均（5.11±0.99） cm；有肝硬化23例，無肝硬化7例。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可實施組間對比。納入標準：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關診斷標準者；Child-Pugh分級[5]A級或B級者；凝血功能正常者等。排除標準：患有嚴重心、腦、肺等功能障礙者；伴有其他惡性腫瘤者；對碘化油、聚乙烯醇及化療藥物存在過敏反應者等。研究經(jīng)徐州礦務集團總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法術前采用Seldinger法對右側股動脈進行穿刺，并通過腸系膜上動脈和腹腔干造影來觀察原發(fā)性肝癌腫瘤供血動脈、肝動脈等基本情況。選擇性將微導管插至腫瘤供血動脈（根據(jù)病變范圍及腫瘤大小、血供情況等選擇），并進行藥物灌注化療，對照組患者根據(jù)腫瘤大小和血供情況選擇栓塞劑，即10 mL碘化油注射液（煙臺魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準字H37022398，規(guī)格：10 mL/劑）與20～30 mg鹽酸表柔比星注射液（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20123260，規(guī)格：10 mg/劑）充分混合，透視下將乳化后的混合液通過微導管經(jīng)供血動脈緩慢注入，采用明膠海綿完成栓塞。觀察組患者則將1瓶100～300 μm或300～500 μm聚乙烯醇栓塞微球（蘇州恒瑞迦利生物醫(yī)藥科技有限公司，國械注準20153131072）與45 mg鹽酸表柔比星充分混合，靜置25～35 min，使化療藥物在微球中得以充分吸收，采用與對照組相同方法進行栓塞治療。治療后兩組患者均進行保肝、抗感染等常規(guī)處理。兩組患者均于治療后隨訪2個月。

1.3 觀察指標①臨床療效。治療后2個月，參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關標準評估臨床療效，其中完全緩解（CR）為病灶完全消失且至少維持1個月；部分緩解（PR）為病灶的長徑與短徑乘積減少 ＞ 50%；疾病穩(wěn)定（PD）為病灶的長徑與短徑乘積減少≤?50%或增大≤?25%；疾病進展（SD）為原病灶的長徑與短徑乘積增大 ＞ 25%或出現(xiàn)新的病灶。客觀緩解率（ORR） = （CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②肝功能指標。于治療前、治療后2個月，分別抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/min的轉速離心10 min取血清，采用比色法測定血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平，采用膽紅素氧化法測定血清總膽紅素（TBiL）水平。③血清低氧誘導因子 -1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）水平。血樣采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測兩組患者治療前、治療后2個月血清HIF-1α、VEGF、OPN水平。④血管新生控制情況。治療后2個月，腫瘤血管情況采用彩色多普勒能量成像評價，其中Ⅲ級：血管＞2條，且腫瘤內(nèi)點狀血流＞4個；Ⅱ級：血管1～2條，且腫瘤內(nèi)有3～4個點狀血流；Ⅰ級：腫瘤內(nèi)有1～2個點狀血流；0級：腫瘤內(nèi)沒有血流信號[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗；計量資料以(±s?)表示，行t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效治療后2個月，觀察組患者ORR為73.33%，顯著高于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 肝功能指標治療后2個月，兩組患者血清ALT、AST水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），血清TBiL水平均顯著低于治療前，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較(?±s?)

表2 兩組患者肝功能指標比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉移酶；TBiL：總膽紅素。

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)治療前 治療后2個月 治療前 治療后2個月 治療前 治療后2個月對照組 30 62.01±4.97 58.54±4.21* 70.21±1.98 64.67±6.44* 25.05±3.51 19.44±3.45*觀察組 30 62.65±5.07 30.34±3.87* 70.44±1.67 29.56±4.57* 25.86±3.45 18.34±1.98*t值 0.494 27.010 0.486 24.353 0.901 1.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 血清HIF-1α、VEGF、OPN水平治療后2個月，兩組患者血清HIF-1α水平均顯著低于治療前，對照組患者血清VEGF、OPN水平均顯著高于治療前，觀察組血清HIF-1α、VEGF、OPN水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比較(?±s?)

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。HIF-1α：低氧誘導因子 -1α；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；OPN：骨橋蛋白。

組別 例數(shù) HIF-1α(ng/L） VEGF(pg/L） OPN(ng/mL)治療前 治療后2個月 治療前 治療后2個月 治療前 治療后2個月對照組 30 64.78±8.97 60.67±0.87* 11.65±1.97 15.56±1.79* 74.29±18.34 99.45±21.45*觀察組 30 64.76±9.01 56.45±0.42* 11.76±2.01 11.43±1.42 74.38±18.32 76.57±18.99 t值 0.009 23.926 0.214 9.900 0.019 4.374 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血管新生控制情況治療后2個月，觀察組與對照組血流0級患者占比分別為70.00%、36.67%，觀察組顯著高于對照組；III級患者占比分別為3.33%、26.67%，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血管新生控制情況比較[ 例(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病病因目前尚未完全明確，相關研究顯示，該病的發(fā)生可能與肝硬化、酒精性肝病等易感因素有關[7]，患者多伴有肝區(qū)疼痛、乏力、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，具有發(fā)病率、致死率高的特點。現(xiàn)階段，對于原發(fā)性肝癌患者，臨床優(yōu)先選擇腫瘤切除術治療，但由于原發(fā)性肝癌患者就診時大部分已經(jīng)是中晚期，腫瘤切除術的實施率并不高，因此，需探究一種安全有效的治療方式以進一步提高原發(fā)性肝癌的治療效果。

原發(fā)性肝癌腫瘤的血供主要來源于肝動脈供血，TACE術通過阻斷肝動脈供血促使腫瘤死亡，碘化油聯(lián)合化療藥物混合作為傳統(tǒng)栓塞可有效抑制原發(fā)性肝癌腫瘤的增殖，但由于部分病灶藥物濃度不高，難以徹底清除腫瘤細胞，從而導致臨床療效不理想。由于碘化油聯(lián)合化療藥物混合栓塞化療藥物隨血流流至機體循壞系統(tǒng)，從而對肝臟造成損害，而聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療過程中將栓塞劑注入腫瘤組織后，導管位置較固定，避免了化療藥物隨血流進入循壞系統(tǒng)，進而可降低肝組織的損傷，起到改善原發(fā)性肝癌患者肝功能的作用；同時聚乙烯醇一方面通過阻斷腫瘤細胞的養(yǎng)分供給，另一方面通過抑制細胞連接處R- 連環(huán)蛋白的功能來阻斷內(nèi)皮細胞遷移，并促使β- 連環(huán)蛋白降解，進而可影響基因表達功能，有效抑制腫瘤血管新生，使血管新生得以控制[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2個月觀察組患者ORR、血流0級患者的占比顯著高于對照組，血清ALT、AST水平顯著低于對照組，III級患者的占比顯著高于對照組，進一步提示聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療原發(fā)性肝癌可減少化療藥物對機體肝組織的危害，同時可控制腫瘤血管新生，進而提高療效。

HIF-1A在腫瘤細胞缺氧調(diào)節(jié)中起重要作用，能夠增強腫瘤細胞在缺氧環(huán)境中的適應能力，其水平與腫瘤細胞的增殖活性呈正比；VEGF是促血管生長因子，作為原發(fā)性肝癌腫瘤轉移和預后的重要指標，反映了腫瘤細胞的侵襲能力，具有促進血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移等作用，其水平越高代表腫瘤細胞侵襲能力越強；OPN是一種高度糖基化和磷酸化的酸性活性蛋白，可作為腫瘤細胞生長的指標，具有降解細胞外基質(zhì)、推進腫瘤細胞黏附及遷移的作用，其水平越高，代表腫瘤細胞的生長能力越強[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組患者治療后血清VEGF、OPN水平顯著升高，這是由于單純采用TACE術治療無法徹底消滅腫瘤細胞，殘存的腫瘤細胞可通過促進微血管生成因子和蛋白水解酶系統(tǒng)，誘導腫瘤發(fā)生復發(fā)、轉移[11]；治療后觀察組患者血清HIF-1A、VEGF、OPN水平均顯著低于對照組，進一步說明相比傳統(tǒng)栓塞，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞可有效控制腫瘤細胞增殖及轉移，進而控制原發(fā)性肝癌患者病情。其原因可能為，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞加載量大，可根據(jù)情況選擇合適藥量，滿足治療需求；同時，導管的位置比較固定，藥物進入腫瘤細胞后可減少進入人體循壞系統(tǒng)的濃度，從而提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，延長腫瘤組織的停留時間，并可持續(xù)釋放藥物，進而可降低血清HIF-1A、VEGF、OPN水平，控制腫瘤細胞增殖及轉移。常江等[12]研究顯示，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞可滿足原發(fā)性肝癌患者治療中需要的藥物濃度，并延長藥物釋放時間，從而提高藥物的利用率，抑制腫瘤細胞表達，緩解病情，與本研究結果基本相符。

綜上，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞相比于常規(guī)栓塞，可減輕原發(fā)性肝癌患者肝組織損傷，進而改善肝功能，并可降低腫瘤細胞增殖、轉移能力，控制腫瘤組織新生血管形成，療效顯著，值得臨床進一步推廣。