張婷，李想，劉進進，楊祖飛，沈穎*

(1.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032；2.云南省中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，云南 昆明 650051)

患者，男，68 歲，3年前因顏面、雙下肢凹陷性水腫就診，診斷為腎病綜合征，院外間斷口服潑尼松片50 mg(每日1次)、吲哚布芬片200 mg(每日1次)、華法林鈉片3mg(隔日1次)、氯吡格雷片75mg(每日1次)等藥物治療，未定期復(fù)查。10 d前再次出現(xiàn)雙下肢凹陷性水腫，伴尿中泡沫增多，無尿量減少。近4天出現(xiàn)胸悶、氣短、腹脹、咯白色痰，為進一步診治，于2020年12月30日以腎病綜合征入院。既往高血壓病史10年，慢性阻塞性肺疾病病史3年，右下肢踝關(guān)節(jié)處曾行膿腫切開引流術(shù)(具體不詳)。入院查體：血壓(BP)195/121 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，顏面及雙眼瞼水腫，結(jié)膜充血，桶狀胸，雙肺呼吸音弱，未聞及干、濕性啰音，心率68次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，肝、脾、雙腎區(qū)無叩擊痛，腹水征(-)，雙下肢重度凹陷性水腫，腰骶部凹陷性水腫。實驗室檢查結(jié)果如下。血常規(guī)：白細(xì)胞6.88×109/L，紅細(xì)胞4.78×1012/L，血紅蛋白163 g/L，血小板239×109/L；血生化：白蛋白18.1 g/L，甘油三酯3.25 mmol/L，尿素氮19.0 mmol/L，肌酐262 μmol/L；尿常規(guī)：蛋白質(zhì)3+；彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)篩選：凝血酶時間22.4 s，纖維蛋白原8.0 g/L，D-二聚體1.2 μg/mL，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)0.97。心電圖：竇性心律，T波改變，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓。

入院診斷為腎病綜合征、慢性腎功能衰竭、慢性腎臟病(CKD)4期、高血壓3級極高危組、慢性阻塞性肺病。初始予以吸氧，即刻靜脈滴注人血白蛋白10 g，靜脈滴注甲潑尼龍40 mg(每日1次)，靜脈注射托拉塞米注射液20 mg(每日1次)，皮下注射低分子肝素鈣注射液0.4mL(每日1次)及口服復(fù)方α-酮酸片3.15g(每日3次)、阿托伐他汀鈣片10 mg(每日1次)、蘭索拉唑腸溶片15 mg(每日3次)、骨化三醇軟膠囊0.25 μg(每日1次)、硝苯地平控釋片30 mg(每日2次)等對癥支持治療。入院第4天，患者左下肢肌肉疼痛，活動受限，查體可見左下肢明顯腫脹，左下肢小腿肌肉明顯壓痛，皮膚青紫，散在少量皮膚瘀斑，雙側(cè)足背動脈可觸及。復(fù)查白細(xì)胞9.56×109/L，紅細(xì)胞3.73×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板249×109/L；DIC篩選：凝血酶時間21.6 s，纖維蛋白原7.39 g/L，D-二聚體0.84 μg/mL。高度懷疑出血可能，停用低分子肝素。急查左下肢血管B超，結(jié)果顯示左下肢靜脈未見明顯異常；左下肢肌肉B超，結(jié)果顯示左側(cè)下肢小腿比目魚肌內(nèi)非均質(zhì)結(jié)構(gòu)，考慮血腫可能(見圖1)。囑患者抬高患肢促進血液回流，并予卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液80 mg靜脈滴注，每日1次，硫酸鎂注射液100 mL分次濕敷，復(fù)方七葉皂苷鈉凝膠1 g外用，每日3次，邁之靈片300 mg口服，每日2次等治療。入院第6天，MR示左小腿皮膚彌漫性水腫，后組肌群水腫，比目魚肌尤著、內(nèi)見血腫，肌間隙少許滲液(見圖2)。請骨科會診后建議腫脹部位行穿刺處理，家屬拒絕后繼續(xù)觀察包塊情況?；颊咧委熯^程中左小腿腿圍變化(見圖3)，患者右小腿腿圍一直為33 cm。入院第7天，患者出現(xiàn)胸悶、喘息，普通吸氧下外周氧飽和度89%～90%，纖維蛋白原5.95 g/L，D-二聚體1.2 μg/mL，血紅蛋白114 g/L，肌鈣蛋白I 0.020 ng/mL，床旁心電圖未提示急性心肌缺血可能。行肺通氣灌注顯像示右肺中葉內(nèi)側(cè)段肺栓塞可能(見圖4)。停用止血藥，請呼吸科會診，呼吸科會診意見：現(xiàn)無抗凝、溶栓指證，動態(tài)監(jiān)測凝血指標(biāo)及血常規(guī)。入院第10天，左下肢小腿腫脹較前有好轉(zhuǎn)，無胸悶、氣促、呼吸困難等，目前局部血腫繼續(xù)預(yù)防感染、濕敷等治療。入院第13天下肢血腫逐漸吸收變小，觀察無繼續(xù)活動性出血，復(fù)查凝血酶時間為22.3s，纖維蛋白原5.98 g/L，D-二聚體2.03 μg/mL。入院第14天病情好轉(zhuǎn)出院，囑患者骨科隨診左小腿血腫，呼吸科隨診肺栓塞。

圖1 左下肢肌肉B超

圖2 左小腿肌肉MR

圖3 左小腿腿圍變化

圖4 肺通氣灌注顯像

討 論

血栓栓塞是腎病綜合征四大并發(fā)癥之一，常危及患者生命?？鼓委熓穷A(yù)防血栓栓塞發(fā)生的首選方法，但其主要不良反應(yīng)為出血，如何平衡血栓栓塞和自發(fā)性出血，一直是臨床難題。腎病綜合征(NS)是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和明顯水腫等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，其并發(fā)癥可分為兩大類：第一，藥物相關(guān)并發(fā)癥，主要為糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑導(dǎo)致的感染；第二，疾病相關(guān)并發(fā)癥，主要為急性腎損傷、血栓栓塞(TE)、蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂。其中TE被認(rèn)為是NS繼感染后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多見于成人患者(26.7%)，且膜性腎病、微小病變腎病和系膜增生性腎小球腎炎更容易發(fā)生。血栓栓塞分為靜脈血栓栓塞(VTE)和動脈血栓栓塞(ATE)。中國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在NS狀態(tài)下，發(fā)生VTE風(fēng)險高于ATE，且在VTE中，深靜脈血栓(DVT)形成約占15%、腎靜脈血栓(RVT)約占30%，肺栓塞(PE)約占27%[1-2]。一項日本腎病患者的大型觀察隊列中，7 473 例腎病綜合征患者中出現(xiàn)VTE，DVT，PE和RVT的概率分別為3.0%，2.6%，0.19%和0.15%，同時本研究還認(rèn)為女性、體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2、急性腎損傷、狼瘡性腎炎、敗血癥、注射皮質(zhì)類固醇等因素與腎病綜合征VTE的發(fā)生密切相關(guān)[3]。而Tsai等[4]認(rèn)為男性更容易發(fā)生VTE。NS血栓栓塞現(xiàn)象發(fā)生的主要原因是腎臟濾過屏障受損，抗血栓因子從尿液中丟失以及肝臟合成的凝血酶原因子增加。關(guān)于血栓形成的具體機制仍在探索中，進展可以歸納為以下幾點：第一，血小板及其活化標(biāo)志物的增多、血栓素A2相對水平增高、血管性血友病因子升高等加大了血小板聚集；第二，內(nèi)源性抗血栓因子抗凝血酶III、蛋白S、蛋白C的丟失；第三，纖維蛋白原未能被受損腎小球濾過，加之肝臟合成增強，纖維蛋白原、凝血因子V和VIII增加，且與尿中丟失不成比例等[1，5-7]。

血栓栓塞的發(fā)生使NS患者生存率下降，因此，國內(nèi)外許多腎臟病專家提出對腎病綜合征患者預(yù)防性使用抗凝藥物(PAC)。美國腎臟病基金會(KDIGO)指南建議，NS患者血清白蛋白低于20 g/L，合并一種或多種危險因素，應(yīng)考慮采用低分子肝素(LMWH)或華法林足量抗凝治療[8]。但是PAC的應(yīng)用在降低TE發(fā)生的同時也增加了患者出血的風(fēng)險，尤其是在聯(lián)用其他抗血小板藥物時。Kelddal等[9]研究發(fā)現(xiàn)，44 例接受PAC治療的NS患者(其中11 例患者使用低劑量阿司匹林治療，4 例患者同時使用抗血小板+PAC治療)未出現(xiàn)血栓栓塞事件，但發(fā)生了5 例出血事件；未接受PAC治療的35 例NS患者中出現(xiàn)了4 例血栓栓塞及2 例小出血事件，而主要出血事件發(fā)生在PAC聯(lián)合阿司匹林使用的患者中。一項納入143 例接受預(yù)防性抗凝治療NS患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有2 例患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞，3 例患者出現(xiàn)消化道出血及其他出血事件[10]。相關(guān)報道顯示NS患者出血事件常為消化道出血、腦出血[9，11-12]，也曾報道過NS并發(fā)背部大面積血腫病例[13]，而下肢血腫卻鮮有報道。本文報告了1 例接受抗凝治療患者出現(xiàn)小腿血腫的病例。由于該患者入院后予低分子肝素治療，因此主要考慮低分子肝素誘導(dǎo)小腿出血的可能性。此外，該患者外院間斷服用其他抗凝劑、既往右下肢手術(shù)史和慢性腎臟病等都是增加出血風(fēng)險的因素。值得注意的是，臨床上，小腿血腫容易誤診為深靜脈血栓，從而延誤治療時機，增加再出血風(fēng)險，故要仔細(xì)詢問患者病史，觀察小腿或內(nèi)踝處是否出現(xiàn)瘀斑，另外影像學(xué)檢查及血紅蛋白的下降也有助于診斷[14]。

在臨床上，抗凝治療中發(fā)生出血的患者仍然存在發(fā)生血栓栓塞的可能，特別是本身就存在高凝狀態(tài)的腎病綜合征患者。本病例中，該患者小腿血腫治療后3 d并發(fā)了肺栓塞，當(dāng)時考慮該患者存在活動性出血，治療出血較為迫切，且警惕恢復(fù)抗凝后加重出血情況，危及患者生命，并未進行抗凝溶栓治療。趙武等[15]報道了1 例腎病綜合征并發(fā)腦出血、心肌梗死病例。由此可見，當(dāng)NS患者發(fā)生出血時，停止使用抗凝藥物的同時增加了血栓栓塞發(fā)生的風(fēng)險，那么如何平衡血栓栓塞和自發(fā)性出血問題成為治療此類疾病的關(guān)鍵。出血后是否重新開始抗凝治療？何時開始抗凝？選擇哪種抗凝藥？這些問題一直是臨床的難題。國內(nèi)外做了大量研究證明出血后患者恢復(fù)抗凝治療這一決策是合理的。Chai-adisaksopha等[16]研究發(fā)現(xiàn)所有血栓事件都發(fā)生在未恢復(fù)抗凝治療的患者中。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)消化道出血后2周左右、腦出血后一個月左右恢復(fù)抗凝，能更好地降低再發(fā)出血、血栓栓塞和死亡風(fēng)險。Kido和Scalese等[17]研究指出，當(dāng)需要恢復(fù)抗凝治療時，華法林是一種安全有效的選擇，但需要定期監(jiān)測INR，如果患者拒絕華法林或不方便監(jiān)測INR，可以選擇直接口服抗凝劑(DOAC)。

本病例在治療過程中也存在不足，該患者為腎病綜合征，多考慮其病理類型為膜性腎病。目前臨床上除了腎穿刺活體組織檢查外，血清抗磷酯酶A2受體(PLA2R)及血清1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(THSD7A)抗體的檢測對特發(fā)性膜性腎病有較高的診斷價值。由于患者病情受限，未行腎穿刺活體組織檢查明確腎臟病理改變，遺憾的是，也未檢測上述兩項抗體，因此對患者治療方案的制訂及VTE風(fēng)險評估存在一定缺陷。另外，該患者出院后未隨訪及復(fù)查，出血穩(wěn)定后是否恢復(fù)抗凝治療、用藥時機、用藥方案等問題未能得到答案。通過對此病例的討論及文獻復(fù)習(xí)，希望能為以后臨床工作提供一定參考。

綜上所述，存在顯著高凝狀態(tài)的腎病綜合征患者，在進行預(yù)防性抗凝治療前應(yīng)對出血風(fēng)險進行評估，若出現(xiàn)活動性出血，應(yīng)在其出血后選擇合適的時機恢復(fù)抗凝治療，以減少血栓栓塞事件的發(fā)生。目前，明確腎病患者預(yù)防性抗凝治療及出血后恢復(fù)抗凝治療的適應(yīng)證及最佳治療方案，包括用藥時機、用藥持續(xù)時間、首選藥物及劑量等，仍是需要進一步探索并解決的問題。