徐紅燕，王文靜，姜 秀，欒云雁，郭 輝，孫 志，宋成村，殷軍蕾，高紹榮

(威海市立醫(yī)院化療三科，山東 威海 264200)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌的一種，發(fā)病率約占肺癌的1/5[1]，其病因較明確，主要與吸煙有關(guān)，尤其是長期大量的吸煙。小細(xì)胞肺癌生長速度較快、惡性程度較高且具有較強(qiáng)侵襲性，早期易轉(zhuǎn)移。早期的小細(xì)胞肺癌可采取手術(shù)治療，但是其早期不易發(fā)現(xiàn)，部分患者確診時已經(jīng)發(fā)生局部的轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處的擴(kuò)散；故化療是其主要的治療方式，但患者化療后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，生存期短。

新生血管可為腫瘤生長提供營養(yǎng)成分，因此抑制腫瘤血管的生成可延緩腫瘤生長。安羅替尼是一種新型的小分子多靶點(diǎn)抗血管靶向藥，于2018年5月批準(zhǔn)上市用于治療小細(xì)胞肺癌，且效果顯著[2]。循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)主要分布于外周血管。通過檢測血管中CEC的數(shù)量可判定血管內(nèi)皮損傷情況，故該細(xì)胞常被作為檢測血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的細(xì)胞[3]。內(nèi)皮抑素(endostatin,ES)可抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增生，拮抗腫瘤血管新生，減少腫瘤血液供應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤生長[4]。本研究旨在研究安羅替尼維持治療SCLC的效果及其對患者血清CEC、ES水平的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料

1.1 一般資料

收集2018年6月至2019年2月于威海市立醫(yī)院治療的SCLC患者86例，按照隨機(jī)對照表法將其分為觀察組和對照組，每組各43例；因失訪、中途退出等原因2組各剔除3例，2組最終共納入80例。觀察組服用安羅替尼，對照組給予依托泊苷治療。2組患者的基線資料見表1，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

表1 2組基線資料比較 例

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):1)經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌；2)患者已進(jìn)行5～6周期依托泊苷+順鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療，未使用其它血管靶向藥；3)心電圖、肝腎功能、凝血功能和血常規(guī)基本正常；4)預(yù)計(jì)生存期大于4個月；5)依從性較好，可接受隨訪；6)所有入組患者和家屬均知曉此項(xiàng)研究并簽署相關(guān)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn):1)患者對所用藥物過敏；2)患者合并有心血管系統(tǒng)疾病或者肝腎功能不全,或者血液系統(tǒng)疾??；3)患者同時合并有其它惡性腫瘤；4)有精神障礙難以控制者；5)治療依從性差者。

2 方法

2.1 治療方案

觀察組每日口服12 mg的安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：20180327)，服用14 d停用7 d，一個療程為21 d，共6個療程。對照組予以依托泊苷維持治療(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：20180504)60～100 mg·m-2，口服，每日1次，連用10日，每3～4周重復(fù)，共治療18周，定期復(fù)查。依據(jù)NCI常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0對患者的不良反應(yīng)進(jìn)行評價，不良反應(yīng)為3～4級時患者停止治療；不良反應(yīng)為2級及以下時調(diào)整患者的給藥劑量，若經(jīng)過2周，患者未恢復(fù)，則停止治療，該患者研究終止。患者療效評價表現(xiàn)為疾病進(jìn)展時，表示患者不適合繼續(xù)治療，則該患者研究終止。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 療效評價

2組患者在治療后，進(jìn)行醫(yī)學(xué)影像學(xué)評估。本研究治療效果的評價主要依據(jù)實(shí)瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，治療效果的評價階段可以細(xì)分為病情進(jìn)展的情況評價(PD)、疾病穩(wěn)定情況的評價(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)。有效=CR+PR；治療總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.2.2 生存情況

無進(jìn)展生存期(PFS)為本次研究的主要終點(diǎn)，所有患者在接受治療后均進(jìn)行門診或電話隨訪，每3個月隨訪1次，主要包括影像、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、肝腎功能等檢查，詢問患者近期健康狀況及生活情況，末次隨訪時間為2019年11月30日。計(jì)算PFS。

2.2.3 腫瘤相關(guān)指標(biāo)檢測

采集2組患者治療前、治療(2、4、6周期)后空腹靜脈血5 mL，采用高速離心機(jī)(LX-500小型高速離心機(jī)海門其林貝爾)以3000 r·min-1離心10 min分離血清，采用經(jīng)酶標(biāo)記免疫分析技術(shù)(貝克曼庫爾特公司UniCel DxI 800免疫發(fā)光儀器)檢測血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。NSE試劑盒購于上海研生實(shí)業(yè)有限公司，批號為2017036802。

2.2.4 血清CEC、ES檢測

采集2組患者治療前、治療后(2、4、6周期)空腹靜脈血5 mL。采用PercoⅡ密度梯度離心法分離CEC；采用免疫發(fā)光儀(貝克曼公司)檢測ES水平。

2.2.5 生活質(zhì)量評估

采用KPS評分[6]評估2組患者治療(2、4、6周期)后生活質(zhì)量；KPS評分與患者生活質(zhì)量成正比。

2.2.6 不良反應(yīng)

記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的評定方法參照美國國立癌癥研究所指定的常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組療效比較

對照組的治療總有效率(35.00%)低于觀察組(62.50%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 n(%)

3.2 2組生存情況比較

觀察組和對照組分別有4例在治療6周期后脫落無法進(jìn)行計(jì)算，可評價PFS共72例，對照組的中位PFS(mPFS)為(3.8±0.7)個月，95%CI為2.6～3.1，低于觀察組的mPFS[(6.1±0.6)個月]，95%CI為4.8～5.2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 2組腫瘤相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組在治療4周期和6周期后NSE水平均低于對照組(均P<0.01)。見表3。

表3 2組NSE水平比較

3.4 2組血清CEC、ES水平比較

2組治療前血清中CEC、ES水平比較，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組在治療4周期和6周期后CEC水平均低于對照組(均P<0.01)，但ES水平高于對照組(均P<0.01)。見表4和表5。

表4 2組患者血清CEC水平比較個·μL-1

表5 2組患者血清ES水平比較

3.5 2組生活質(zhì)量評估比較

觀察組的KPS評分在治療4周期和6周期均優(yōu)于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 2組KPS評分比較 分

3.6 2組不良反應(yīng)比較

觀察組的不良反應(yīng)(甲狀腺功能減退癥、腹瀉、蛋白尿、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、皮疹、血促甲狀腺激素升高)均顯著高于對照組(均P<0.05)。見表7。觀察組總不良反應(yīng)率和3/4級不良反應(yīng)率分別為70.0%(28/40)和5.0%(2/40)，調(diào)整劑量(12 mg調(diào)整為10 mg)后其不良發(fā)應(yīng)有所緩解；對照組總不良反應(yīng)率和3/4級不良反應(yīng)率分別為60.0%(24/40)和2.5%(1/40)。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率與3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表7 2組不良反應(yīng)比較 n(%)

表7(續(xù))

4 討論

相比于非SCLC，SCLC的細(xì)胞小，倍增時間短，惡性程度高，且患者常伴有內(nèi)分泌異常或者類癌綜合征，約70%～90%的SCLC患者在診斷時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，確診后如不及時治療則嚴(yán)重危及到患者生命[8]。SCLC治療具有較高的復(fù)發(fā)率，通常一線化療后6個月腫瘤常復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)患者化療的耐藥率更高。維持治療是一線化療完成后，繼續(xù)接受藥物治療,其目的在于使患者獲得最大的腫瘤緩解率和生存期。

安羅替尼是一種新型小分子的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可多靶點(diǎn)全面性抑制血管生成，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[9]。有研究[10]發(fā)現(xiàn)安羅替尼治療SCLC患者2個月后，患者體內(nèi)的癌細(xì)胞生長受到明顯抑制，各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對照組。SPIGEL等[11]發(fā)現(xiàn)安羅替尼治療可延緩SCLC患者1年存活率達(dá)50%。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組(62.50%比35.00%)，mPFS長于對照組[(6.1±0.6)個月比(3.8±0.7)個月]。這些結(jié)果表明安羅替尼維持治療對SCLC有較好的效果，可延長患者的生存期。

血管生成的病理過程較復(fù)雜，受許多因子調(diào)控。其中，VEGF是一種促血管生成因子，而ES對血管生成有明顯的抑制作用[12-15]。CEC主要分布在外周血管，可用于判定血管內(nèi)皮損傷[16]。CALLES等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SCLC患者血清中CEC水平明顯高于正常人。NSE為常見的臨床腫瘤標(biāo)志物，是臨床廣泛應(yīng)用的肺癌患者治療療效及預(yù)后評價的重要指標(biāo)[18]。本研究觀察組在治療4周期和6周期后CEC和NSE水平均低于對照組(均P<0.01)，ES水平均高于對照組(均P<0.01)，表明安羅替尼維持治療可提高SCLC患者體內(nèi)的ES水平，降低CEC和腫瘤標(biāo)志物NSE水平，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。其機(jī)制可能是安羅替尼通過阻斷VEGFR的磷酸化來拮抗下游信號的傳導(dǎo)，包括介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的Raf/Met/ErK信號通路、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移的p38-MAPK信號通路[2]，從而抑制SCLC腫瘤組織新生血管的生成[19-20]。

本研究所有患者進(jìn)行研究前均進(jìn)行了為期5～6周期的EP化學(xué)治療，在研究期間觀察組的主要不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退癥、腹瀉、蛋白尿、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、皮疹、促甲狀腺激素升高，有2例患者出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)，主要癥狀體現(xiàn)在四肢和皮膚上，通過后期的調(diào)整治療患者已恢復(fù)正常，后期亦未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組的KPS評分在治療4周期和6周期均優(yōu)于對照組，表明安羅替尼維持治療未并發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可有效提高患者生活質(zhì)量。

綜上，安羅替尼維持治療廣泛期SCLC患者具有較好的療效，可降低患者血清CEC水平，升高ES水平。