張 敏，頡 玙，張金梅，雷 霆

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)系； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 咸陽(yáng)，712000)

克羅恩病(CD)是一種預(yù)后較差的慢性炎癥性疾病，隨著病程的進(jìn)展，消化道可發(fā)生不可逆的損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的胃腸功能障礙。CD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，有研究[1]表明CD是基因易感性、環(huán)境、微生物、免疫等多因素共同參與引起的炎性損傷。典型的臨床表現(xiàn)為年輕患者出現(xiàn)腹痛、慢性腹瀉、體重減輕和疲勞。CD在臨床上的診斷十分困難，主要采用糞便鈣衛(wèi)蛋白測(cè)定和內(nèi)鏡檢查，診斷困難導(dǎo)致治療效果不理想，并且預(yù)后相對(duì)較差，所以針對(duì)CD的藥物治療及研發(fā)越發(fā)重要。治療CD的藥物主要有免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑，免疫調(diào)節(jié)劑如甲氨蝶呤和硫嘌呤，主要通過(guò)誘導(dǎo)和維持緩解調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，屬于全身性用藥，而生物制劑的治療更具有針對(duì)性[2]。本文就近年來(lái)不同生物制劑的使用和治療效果作一綜述。

1 早期診斷策略

臨床上對(duì)于CD的診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析[3]。內(nèi)鏡檢查是診斷和監(jiān)測(cè)CD的基本措施[4-5]，最有診斷意義的是糞便鈣衛(wèi)蛋白的檢測(cè)[6]。CD在臨床上需和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)做鑒別，UC典型內(nèi)鏡的表現(xiàn)包括腸黏膜水腫、血管紋理模糊、質(zhì)脆、黏膜顆粒以及假息肉，這些癥狀始于直腸，逐漸過(guò)渡到正常黏膜[7]。CT小腸造影(CTE)是一種新型輔助診斷手段，可以全方位地窺探腸壁的變化，了解周圍受損器官情況，同時(shí)觀察腔內(nèi)外的變化，其檢查速度快，患者可耐受，在CD的診斷和術(shù)中治療方面應(yīng)用較為廣泛[8]。

2 CD的生物制劑治療

CD屬于慢性炎癥性腸道疾病，發(fā)病時(shí)，絕大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)炎癥病變。生物制劑的應(yīng)用為CD患者帶來(lái)了巨大的益處。生物制劑主要是以抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)、白細(xì)胞介素和整合素的單克隆抗體形式為主，提供了一種更具特異性并能夠減輕CD炎癥的方法。生物制劑療法不僅使復(fù)雜難愈的CD患者的病情和生活質(zhì)量得到改善，還使腸黏膜的愈合和肛瘺得到了解決[9]。

2.1 抗腫瘤壞死因子

1998年抗腫瘤壞死因子(抗TNF)療法被批準(zhǔn)用于CD，它改變了傳統(tǒng)的治療模式，提高了患者的反應(yīng)率和生存率[10]?？筎NF抗體被認(rèn)為具有多種作用機(jī)制，包括TNF-α的中和、反向信號(hào)、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性[11]，通過(guò)結(jié)合TNF-α的方式來(lái)消耗TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥因子的表達(dá)。此外，抗TNF還可誘導(dǎo)活化固有層T淋巴細(xì)胞的凋亡[12]，主要是針對(duì)CD形成的的病理機(jī)制，即黏膜T細(xì)胞增殖超過(guò)T細(xì)胞凋亡[13]。臨床上治療CD的抗TNF藥物主要有10種，本文主要介紹在臨床上應(yīng)用較多，且已經(jīng)被認(rèn)可批準(zhǔn)用于臨床的2種藥物——英夫利昔單抗(IFX)和阿達(dá)木單抗(ADA)。

2.1.1 IFX

IFX是第一種在臨床上被用于治療炎癥性腸病的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。IFX誘導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)劑量為第0、2和6周靜脈輸注5 mg·kg-1，此后每8周用藥1次。這種給藥方式不是固定不變的，應(yīng)根據(jù)患者的體質(zhì)及其癥狀個(gè)體化用藥。對(duì)于治療期間缺乏IFX或滴度較低的抗藥物抗體的患者，應(yīng)加強(qiáng)IFX劑量，以改善臨床療效，并增加獲得臨床療效的患者數(shù)量[14]。IFX的第一項(xiàng)研究[15]是應(yīng)用在治療CD狹窄的患者上，發(fā)現(xiàn)其能夠使CD狹窄惡化。而隨著此項(xiàng)技術(shù)的成熟，以及對(duì)應(yīng)用IFX治療CD患者的癥狀、各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行采集分析，發(fā)現(xiàn)該藥物沒(méi)有導(dǎo)致狹窄惡化[16]。此外，CAMPOS等[17]對(duì)84例狹窄性CD患者進(jìn)行回顧性研究，采用單變量(HR0.36，95%CI0.13～1.00，P=0.05)和多變量(HR0.17，95%CI0.40～0.71，P=0.015)兩種手段對(duì)IFX聯(lián)合免疫抑制藥物的療效進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，IFX對(duì)于CD的治療具有一定的可行性，且臨床療效得到認(rèn)可。有研究[13]報(bào)道，IFX免疫原性率在0.0%～65.3%，CD略高于UC。隨著IFX治療CD研究的不斷深入，IFX不僅能夠在臨床上取得很好的療效，還可以改善內(nèi)窺鏡所帶來(lái)的不良反應(yīng)、減少炎癥的浸潤(rùn)。

2.1.2 ADA

ADA是一種全人類抗體，同IFX也能固定補(bǔ)體和裂解表達(dá)TNF-α的細(xì)胞，其主要用法是使用自動(dòng)注射筆每2周皮下注射1次[18]。ADA標(biāo)準(zhǔn)給藥計(jì)劃是先給藥160 mg，然后給藥80 mg,治療2周后，每2周維持40 mg劑量。有研究[19]證實(shí)，ADA按此劑量給藥，一些CD患者無(wú)反應(yīng)或者反應(yīng)不佳，而改變給藥頻率至每周1次，能有效地恢復(fù)CD患者經(jīng)ADA治療后的反應(yīng)。到目前為止，關(guān)于ADA劑量增加的數(shù)據(jù)基本上都是前瞻性的。對(duì)于ADA療效的分析指標(biāo)主要是檢測(cè)用藥后血清濃度，血清藥物濃度越高，證明療效越好，不僅臨床癥狀能夠得到緩解，內(nèi)鏡下觀察發(fā)現(xiàn)腸黏膜的愈合程度也得到了改善[20]。TOWNSEND等[21]對(duì)6項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)(1158名參與者)進(jìn)行了審查，以評(píng)估ADA在靜止期CD患者中的功效和安全性，通過(guò)對(duì)CD患者注射40 mg ADA和同量的安慰劑，分別在不同的周期對(duì)比兩者的療效，發(fā)現(xiàn)ADA是一種有效的生物制劑，能夠保持ADA在CD中的緩解作用。此外，ADA也對(duì)以前接受過(guò)TNF-α拮抗劑治療的參與者有良好的療效，但不能確定ADA對(duì)術(shù)后CD患者的影響。

2.2 抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體(IgG1κ亞類)

維多珠單抗(VDZ)是一種抗a4b7整合素單克隆抗體，用于治療中度至重度活動(dòng)性CD，給藥計(jì)劃包括在第0、2和6周進(jìn)行靜脈滴注，然后每8周進(jìn)行1次靜脈滴注，劑量為300 mg。在一些研究[22-23]中發(fā)現(xiàn)每4周進(jìn)行1次劑量強(qiáng)化后，CD患者的癥狀會(huì)有所改善。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，VDZ在低濃度下經(jīng)歷快速、飽和、非線性、目標(biāo)介質(zhì)的消除過(guò)程，在高濃度下經(jīng)歷較慢、線性、非特定的消除過(guò)程。對(duì)CD患者反復(fù)靜脈輸注VDZ的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)療法具有積極的暴露-療效關(guān)系，能夠緩解臨床癥狀[23]。FEAGAN等[24]通過(guò)分析GEMINI 2數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在符合條件的CD患者中，誘導(dǎo)后繼續(xù)進(jìn)行VDZ治療的CD患者比那些被重新隨機(jī)服用安慰劑的患者療效更加明顯，且在第52周之前實(shí)現(xiàn)了結(jié)腸閉合。根據(jù)目前所提供的證據(jù)分析，預(yù)防免疫原性的聯(lián)合治療似乎不是VDZ的必要策略。且這一點(diǎn)在一項(xiàng)分析VDZ誘導(dǎo)治療的暴露-療效關(guān)系研究[23]中得到了強(qiáng)調(diào)，該研究表明，與其他免疫調(diào)節(jié)劑共同服用時(shí)，VDZ的清除率和濃度并不會(huì)受到影響。在臨床使用過(guò)程中，相比其他生物制劑VDZ起效更為緩慢，至少在誘導(dǎo)之前通常需要與其他制劑橋接。理想選擇是皮質(zhì)類固醇，但對(duì)于難治性患者，與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)接更安全有效。有研究[25]表明，VDZ聯(lián)合使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，44%的CD患者在14周時(shí)癥狀得到有效緩解，且持續(xù)時(shí)間高達(dá)52周。

2.3 全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體

烏司奴單抗(UST)是一種單克隆抗體，可特異性阻斷IL-12和IL-23共有的p40亞單位，參與炎癥和免疫反應(yīng),從而干擾IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),目前已批準(zhǔn)用于治療中度至重度CD[26]。UST的給藥計(jì)劃是固定的，第0周靜脈注射6 mg·kg-1，然后在第8周皮下注射90 mg。UST的維持劑量與其他生物制劑的藥物不同，需以誘導(dǎo)治療反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)反應(yīng)，隨后每8或12周給予90 mg皮下注射維持劑量[3]。有研究[12]認(rèn)為，每12周給藥1次是合適的，但在部分反應(yīng)的情況下，建議每8周給藥1次。在病情惡化或完全無(wú)反應(yīng)的情況下，應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療。UST在實(shí)現(xiàn)無(wú)皮質(zhì)類固醇臨床緩解(OR：2.58，95%CI:1.36～4.90，P=0.004)、生化緩解(OR：2.34，95%CI:1.10～4.96，P=0.027)方面具有更高的療效[27]。一項(xiàng)審查研究[28]證明UST對(duì)中度至重度CD患者的臨床緩解和臨床改善是有效的。

3 小結(jié)

近年來(lái)生物療法已經(jīng)打開了CD的治療格局，治療的目標(biāo)是緩解臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，盡量避免手術(shù)切除[6]。IFX和ADA屬于抗TNF，大量實(shí)驗(yàn)證明了IFX和DAD治療CD狹窄有良好的療效，然而小樣本量和回顧性研究是2個(gè)不可忽視的限制因素，阻礙了最終結(jié)論的得出[9]。VZD誘導(dǎo)治療的陽(yáng)性暴露-療效關(guān)系對(duì)于CD臨床緩解和臨床反應(yīng)是明顯的，但是目前臨床上對(duì)于VZD的藥物劑量范圍的檢測(cè)較少，因此在治療CD的建議只能從前瞻性研究來(lái)獲得和驗(yàn)證[23]。與IFX相比，UST的濃度不會(huì)受免疫調(diào)節(jié)劑的影響，這說(shuō)明UST可作為單一療法使用，聯(lián)合其他生物制劑或藥物治療可能沒(méi)有益處或必要。迄今為止使用UST治療的最大CD患者人群(共1369例患者，每個(gè)維持方案約100例患者)研究[29]，可為UST治療中度至重度活動(dòng)性CD提供重要指導(dǎo)。盡管如此，許多患者對(duì)誘導(dǎo)治療沒(méi)有反應(yīng)，或者只是短暫的改善。

目前對(duì)于生物療法仍然有很大的需求。雖然目前的研究可以幫助最大限度地發(fā)揮新型生物制劑(如VDZ和UST)的優(yōu)勢(shì)，但仍必須進(jìn)行全新的研究計(jì)劃[30]。隨著更多的生物和小分子療法的出現(xiàn)，患者和臨床醫(yī)生都將面臨正確選擇藥物的問(wèn)題。生物療法的作用機(jī)制和患者對(duì)生物制劑的耐藥性是目前的主要研究方向。為了促進(jìn)生物療法在臨床上的應(yīng)用，迫切需要進(jìn)行更深入的對(duì)比實(shí)驗(yàn)。