李超生, 孔 亮, 狄美琪, 范長(zhǎng)燕, 惠 振, 胡玲玲

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 無錫, 214000)

動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死(ATCI)作為常見腦血管病，多因腦動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致。相關(guān)研究[1]顯示，脂蛋白受體異常與ATCI發(fā)生密切相關(guān)。雙聯(lián)抗血小板方案可利用2種不同作用機(jī)制抗血小板藥物以不同途徑阻滯血小板活化，防止血栓擴(kuò)大，遏制疾病進(jìn)展。研究[2]證實(shí)，阿司匹林聯(lián)合氫氯吡格雷治療腦梗死整體獲益較單一抗血小板藥物好，但2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。腦梗死屬中醫(yī)的“中風(fēng)”范疇，病機(jī)為瘀血痹阻、氣血不通等，治療則需以活血通絡(luò)、行瘀為原則[3]。首烏活血顆粒是從活血效靈丹方演變而來的中成藥制劑，具有通絡(luò)活血、祛瘀作用[4]。聯(lián)合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板協(xié)同治療ATCI可能獲得更好的干預(yù)效果，但目前首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療ATCI具體效果尚未明確。因此，本研究主要觀察首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療ATCI的整體獲益，旨在為未來ATCI選擇新型治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江南大學(xué)附屬醫(yī)院2018年6月—2020年3月收治的127例ATCI患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(63例)和觀察組(64例)。對(duì)照組男32例，女31例; 年齡49～74歲，平均(61.35±2.33)歲; 發(fā)病至入院時(shí)間1.3～4.1 h, 平均(2.73±0.31) h; 合并癥為高血壓29例，糖尿病24例。觀察組男34例，女30例; 年齡49～75歲，平均(61.47±2.42)歲; 發(fā)病至入院時(shí)間1.1～4.3 h, 平均(2.67±0.33) h; 合并高血壓32例，合并糖尿病26例。2組上述基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可對(duì)比性。本研究的實(shí)施經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知曉并簽訂知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn): 西醫(yī)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，且符合TOSAT分型中大動(dòng)脈粥分型者; 所有入選患者均具備靜脈溶栓指征; 符合中醫(yī)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》標(biāo)準(zhǔn)[6]者，且證型為氣虛血滯型，主癥為半身不遂、口舌歪斜等，次證為面色萎黃、肢體麻木等，舌呈淡紫色，苔白，脈沉細(xì); 經(jīng)動(dòng)脈血管造影檢查提示頸外動(dòng)脈狹窄>50%者; 入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[7]得分10～15分者; 發(fā)病時(shí)間<24 h者; 可配合研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并惡性腫瘤者; 合并感染性疾病者; 合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者; 合并器質(zhì)性病變者; 短暫性腦缺血發(fā)作者; 對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 方法

所有患者入院后均接受阿替普酶溶栓治療，同時(shí)積極控制血壓、控制血糖及對(duì)癥等治療，予以口服立普妥調(diào)節(jié)血脂藥(輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20180521)，劑量1片/次, 1次/d, 治療期間囑咐患者禁煙、禁酒，同時(shí)調(diào)整生活習(xí)慣。

1.2.1 對(duì)照組: 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，溶栓24 h后予以雙聯(lián)抗血小板治療[阿司匹林(Bayer S. p. A., H20160685)聯(lián)合氫氯吡格雷(Actavis Group PTC ehf, H20140965)], 2種藥物均為1片/次, 1次/d, 治療21 d。

1.2.2 觀察組: 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，溶栓24 h后使用首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療，首烏活血顆粒由本院中藥房研制裝袋，每袋14 g, 成分包括當(dāng)歸15 g、丹參15 g、乳香10 g、沒藥10 g、首烏10 g; 雙聯(lián)抗血小板藥物用法用量同對(duì)照組，首烏活血顆粒1袋/d, 于早晚分2次溫水沖服，共治療21 d。

1.3 療效評(píng)價(jià)

以NIHSS減分率評(píng)價(jià)療效。痊愈: NIHSS評(píng)分比治療前降低≥90%，病殘程度0級(jí)(可復(fù)工或可操持家務(wù))。顯效: NIHSS評(píng)分比治療前降低>45%～<90%，病殘程度1～3級(jí)(1級(jí)為日常生活可自理; 2級(jí)為基本生活可自理，部分需他人幫助; 3級(jí)為部分生活可自理，大部分需他人幫助)。有效: NIHSS評(píng)分比治療前降低18%～45%; 無效為NIHSS評(píng)分比治療前降低<18%或增加?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

① 癥候積分: 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用自擬癥候評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)定，量表包括半身不遂、口舌歪斜、肢體麻木、舌質(zhì)紅等14個(gè)癥狀，各癥狀均采用3級(jí)評(píng)分法(根據(jù)輕、中、重度分別計(jì)1、2、3分)，總分42分，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。② 血脂水平、炎癥指標(biāo): 治療前、治療21 d采集空腹肘靜脈血5 mL, 以4 000轉(zhuǎn)/min離心10 min, 采用血清用全自動(dòng)生化分析儀[貝克曼庫爾特生物科技(蘇州)有限公司，型號(hào)AU5800]測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平; 取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平; 采用免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。③不良反應(yīng): 記錄2組治療21 d內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)，如腹部疼痛(患者主訴疼痛或按壓痛)、胃潰瘍(內(nèi)鏡檢查提示胃黏膜上有黃白色或灰白色局限性破損)、便秘(每周排便次數(shù)<3次)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較

觀察組整體治療效果優(yōu)于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組療效比較[ n(%)]

2.2 2組癥候積分比較

2組治療前癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療21 d癥候積分均低于治療前，且觀察組癥候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組癥候積分比較 分

2.3 2組血脂水平比較

2組治療前LDL-C、TC、TG水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療21 d LDL-C、TC、TG水平均低于治療前，且觀察組LDL-C、TC、TG水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組血脂水平比較 mmol/L

2.4 2組炎癥指標(biāo)比較

2組治療前IL-6、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 2組治療21 d IL-6、CRP水平均低于治療前，且觀察組IL-6、CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組炎癥指標(biāo)比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組腹部疼痛、胃潰瘍、便秘分別為2例、1例、2例，總發(fā)生率為7.81%(5/64); 對(duì)照組分別為2例、1例、1例，總發(fā)生率為6.35%(4/63); 經(jīng)連續(xù)卡方校正檢驗(yàn), 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001,P=0.981)。

3 討 論

ATCI作為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的疾病，急性期溶栓治療后，若未接受相應(yīng)抑制血小板治療，可能再次形成血栓，堵塞血管，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。相關(guān)研究[8]顯示，血脂異常、炎癥反應(yīng)與腦梗死疾病進(jìn)展存在一定關(guān)系，因此，除需將抑制血小板聚集作為主要治療目標(biāo)外，還需積極調(diào)節(jié)患者血脂等治療，以提高患者整體治療獲益。

阿司匹林、氫氯吡格雷可通過不同途徑抑制血小板聚集。2者聯(lián)合治療ATCI有一定效果，可改善ATCI患者神經(jīng)功能缺損，降低復(fù)發(fā)率。研究[9]指出，在雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中藥制劑治療ATCI的臨床效果更為顯著。中醫(yī)將ATCI歸為“中風(fēng)”范疇，認(rèn)為該病是因臟腑陰陽失調(diào)、飲食不節(jié)等導(dǎo)致，病機(jī)為瘀血阻滯、氣血不通等，治療則需以活血化瘀、通絡(luò)等為主要原則[10]。首烏活血顆粒是一種中成藥制劑，該藥是根據(jù)活血效靈丹方子加減而來，藥物成分主要為當(dāng)歸、乳香、首烏、丹參、沒藥，其中當(dāng)歸有活血止痛、補(bǔ)血等作用，乳香有活血止痛作用，首烏有補(bǔ)益精血作用，丹參有活血祛瘀、安神等作用，沒藥有散瘀定痛作用，多種藥材協(xié)同發(fā)揮活血祛瘀、通絡(luò)止痛作用[11]?，F(xiàn)代藥理研究[12]指出，當(dāng)歸有調(diào)節(jié)免疫，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化作用，首烏有保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)、降血脂、抗炎作用?？梢姡瑢㈦p聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合首烏活血顆粒用于ATCI患者可能會(huì)取得更好的干預(yù)效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療21 d時(shí)整體獲益優(yōu)于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，治療21 d的中醫(yī)癥候積分低于對(duì)照組，提示ATCI患者采用首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療較單用雙聯(lián)抗血小板治療效果更好。報(bào)道[13]指出，血脂水平過高是動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要因素，積極調(diào)脂治療可減少梗死病灶形成。LDL-C、TC、TG均是評(píng)估血脂情況的常用指標(biāo)，其中TC反映脂代謝能力, TG反映血液中脂質(zhì)含量, LDL-C則是運(yùn)輸膽固醇的組織細(xì)胞。相關(guān)研究[14]表明, LDL-C過表達(dá)會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，且會(huì)趨化炎癥細(xì)胞，刺激血小板源性生長(zhǎng)因子釋放，加速血栓形成; 高水平的TC會(huì)導(dǎo)致血液高凝，導(dǎo)致脂代謝功能異常; 高水平的TG提示脂質(zhì)含量增加，而脂質(zhì)容易沉積于血管壁內(nèi)膜，促使動(dòng)脈粥樣硬化。本研究結(jié)果顯示，治療21 d, 觀察組LDL-C、TC、TG水平均低于對(duì)照組，提示ATCI患者采用首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板較單用雙聯(lián)抗血小板治療更利于下調(diào)血脂水平。首烏活血顆粒中首烏、丹參均具有調(diào)節(jié)血脂作用，繼而可降低血脂水平，預(yù)防血栓形成[15]。

ATCI發(fā)病機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)與腦梗死發(fā)生發(fā)展存在密切聯(lián)系。IL-6、CRP是常用炎癥指標(biāo)，其中IL-6在炎癥反應(yīng)過程中可刺激多種炎癥物質(zhì)生成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞; CRP作為臨床常用炎癥指標(biāo)，其過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)IL-6、IL-8等多種炎癥因子釋放，加重炎癥反應(yīng)強(qiáng)度[16]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療21 d IL-6、CRP水平均低于對(duì)照組，提示ATCI患者采用首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板較單用雙聯(lián)抗血小板治療更利于降低炎癥因子水平，分析在于首烏活血顆粒中首烏、乳香等均有抗炎作用，可減輕炎癥反應(yīng)程度，同時(shí)結(jié)合雙聯(lián)抗血小板藥物可更好地抑制血小板聚集，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，下調(diào)炎癥因子水平[17]。本研究提示，雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上聯(lián)合首烏活血顆粒治療ATCI并不會(huì)增加治療期間不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合用藥安全性好。

綜上所述，ATCI患者采用首烏活血顆粒聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療較單用雙聯(lián)抗血小板治療效果更好，患者各主要癥狀能夠更好、更快地緩解，血脂水平、炎癥反應(yīng)均有改善，且治療期間未增加不良反應(yīng)，安全性良好。