周春慧，韓曉璐，李蒙，王增明，李春梅，王向濤，鄭愛(ài)萍*

(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京 100850)

直腸給藥是最古老的藥物劑型之一，兩千年前，東漢張仲景首創(chuàng)了肛門(mén)栓劑和灌腸術(shù)，東晉葛洪首創(chuàng)灌腸器械筒，唐孫思邈開(kāi)發(fā)最早的保留灌腸技術(shù)[1]。20世紀(jì)，由脂肪基(硬脂肪)組成的栓劑也開(kāi)始在歐洲國(guó)家和日本市場(chǎng)上流行。特別是直腸給藥用于兒童、老年和昏迷患者的疾病治療已延續(xù)了幾個(gè)世紀(jì)[2]。

常規(guī)直腸劑型可分為三類(lèi)：液體劑型(如灌腸劑)，固體劑型(如栓劑，膠囊和片劑)和半固體劑型(如凝膠劑，泡沫劑和乳膏劑)[3]。隨著現(xiàn)代藥劑學(xué)發(fā)展，衍生出許多的直腸給藥新劑型，如熱敏液體栓劑、微型灌腸劑、熱敏性直腸凝膠及納米粒子直腸劑型等。直腸給藥法顯效快、生物利用度高、無(wú)明顯不良反應(yīng)和副作用，是一種綠色療法。但直腸給藥的普及受限于給藥器械舒適性，需開(kāi)發(fā)先進(jìn)、便于給藥、規(guī)范化的直腸推注和肛注專(zhuān)用器具，提高直腸用藥依從性。本文對(duì)近幾年來(lái)直腸給藥制劑的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，影響直腸給藥吸收的因素、常見(jiàn)給藥裝置和新型直腸給藥劑型進(jìn)行探討。

1 特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)

直腸給藥是一種通過(guò)肛門(mén)輸送藥物入腸管釋放發(fā)揮藥效，以治療全身或局部疾病的給藥方法。其主要方法有：①直腸推入法(小劑量直腸推注、大劑量直腸灌注)；②直腸滴入法；③栓劑塞入法。直腸給藥時(shí)藥物溶于直腸分泌液中，通過(guò)腸黏膜吸收藥物主要有3條途徑(如圖1)：①藥物通過(guò)直腸中靜脈、下靜脈和肛管靜脈，繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入(下腔靜脈)大循環(huán)，可避免首過(guò)效應(yīng)；②通過(guò)直腸上靜脈，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟代謝后，再循環(huán)至全身；③通過(guò)直腸淋巴系統(tǒng)吸收后，通過(guò)乳糜池、胸導(dǎo)管進(jìn)入血液循環(huán)。一直以來(lái)，直腸給藥廣泛應(yīng)用于臨床治療便秘、痔瘡、肛裂、炎癥和高鉀血癥等局部治療和用于治療疼痛、發(fā)燒、惡心和嘔吐、偏頭痛、過(guò)敏和鎮(zhèn)靜等全身治療，經(jīng)統(tǒng)計(jì)國(guó)內(nèi)外臨床批準(zhǔn)用于局部和全身吸收的直腸制劑[4-5]見(jiàn)表1。

表1 國(guó)內(nèi)外臨床批準(zhǔn)用于局部吸收和全身吸收的直腸制劑

圖1 直腸吸收途徑示意圖

與口服給藥相比，直腸給藥避免藥物直接刺激胃而產(chǎn)生惡心、嘔吐、胃脹等癥狀，中藥通過(guò)直腸給藥還可減輕患者口服中藥的痛苦，且藥物50%～70%可通過(guò)腸黏膜吸收，不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入血液循環(huán)，從而減少藥物的肝毒性及副作用[6]。與靜脈注射相比，直腸給藥無(wú)須注射即可達(dá)到一致的血藥濃度，避免了肌肉注射的疼痛和靜脈輸液可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，吸收快速且無(wú)痛，對(duì)不愿靜脈注射的患者或兒童是一種有效的給藥途徑。同時(shí)直腸給藥技術(shù)安全、治療風(fēng)險(xiǎn)小、操作簡(jiǎn)單、簡(jiǎn)易的給藥器具低廉易得，適合基層醫(yī)院醫(yī)生的臨床應(yīng)用和推廣[7]。

2 影響直腸給藥的因素

2.1 生理因素

2.1.1 吸收途徑 藥物的直腸吸收主要依據(jù)經(jīng)典細(xì)胞轉(zhuǎn)移理論[8]，主要吸收途徑是跨細(xì)胞或細(xì)胞旁吸收。由于直腸缺乏酶，藥物直腸降解率相對(duì)低于上消化道[9]。藥物經(jīng)直腸上皮細(xì)胞(穿過(guò)細(xì)胞)或經(jīng)緊密連接處(細(xì)胞間質(zhì))通過(guò)直腸壁吸收，是一種濃度高向濃度低擴(kuò)散的單純擴(kuò)散，故可迅速達(dá)到有效血藥濃度。

2.1.2 pH及直腸液緩沖能力 直腸平均表面積約為200～400 cm2，直腸液平均體積為1～3 mL[10]，pH為7.2～7.4，有利于pKa值接近或高于生理范圍的藥物吸收[2]。直腸液緩沖能力較低，藥物溶解可顯著改變直腸pH。直腸pH變化可影響藥物的電離狀態(tài)，從而影響藥物的吸收，并可能導(dǎo)致黏膜的刺激或損傷[11]。故在制劑研發(fā)時(shí)應(yīng)考慮這些因素，以確保直腸給藥安全有效。

2.1.3 內(nèi)容物 直腸主要作為排便過(guò)程中的運(yùn)輸管道或臨時(shí)儲(chǔ)存場(chǎng)所，腸黏膜僅極少參與從胃腸道內(nèi)容物中吸收水和電解質(zhì)。直腸內(nèi)糞便的存在會(huì)影響直腸內(nèi)容物的黏度，從而影響藥物溶解性、穩(wěn)定性以及藥物與黏膜壁的接觸被吸收[12]。在無(wú)糞便存在的情況下，藥物可接觸直腸和結(jié)腸較大的吸收表面，可得到理想效果，故應(yīng)用制劑之前先灌腸排便。

2.1.4 保留時(shí)間 直腸給藥后可能存在滲漏，影響藥物與直腸黏膜的接觸時(shí)間，從而影響藥物療效[13]。且藥物需穿過(guò)作為直腸上皮保護(hù)劑和藥物吸收屏障的黏液層到達(dá)直腸壁上皮細(xì)胞，周轉(zhuǎn)時(shí)間為3～4 h[14-15]。直腸給藥后一般保留15 min即可滿(mǎn)足藥物吸收[16-17]；中藥灌腸可保留30 min左右，最長(zhǎng)可保留1 h[18]。

2.2 藥物性質(zhì)

2.2.1 脂溶性與解離度 大多數(shù)用于直腸給藥的原料藥具有較高的油水分配系數(shù)(log P)，并且分子量較小(分子重量<500 g·mol-1),這有助于藥物通過(guò)直腸黏膜被快速吸收[2]。研究報(bào)道顯示，脂溶性藥物比水溶性藥物更易吸收；分子型藥物比離子型藥物更易吸收；藥物吸收與其解離常數(shù)有關(guān)，未解離的分子愈多，吸收愈快[19-20]。

2.2.2 溶解度與粒徑 直腸給藥制劑應(yīng)具有足夠的親水性可溶于直腸液，并具有足夠的親脂性以穿過(guò)上皮細(xì)胞。許多藥物水中溶解度小，需利用增溶技術(shù)來(lái)提高其溶解度，如減小粒徑、形成鹽、使用表面活性劑或?qū)⑵浞庋b到納米顆粒中[21]。其中活性成分和輔料的粒徑控制，可極大影響藥物的溶解和吸收速率[22]。

2.3 劑型因素 對(duì)于直腸給藥的固體劑型，在藥物吸收進(jìn)入黏膜之前，需要經(jīng)過(guò)崩解、液化和溶解的過(guò)程[23]。因此，與液體劑型相比，固體劑型吸收通常較慢，懸浮液或溶液通常比栓劑吸收得更快。其中栓劑藥物使用僅限于直腸和乙狀結(jié)腸，而灌腸劑根據(jù)其容量可到達(dá)結(jié)腸的更近端。

2.4 吸收促進(jìn)劑 直腸給藥時(shí)，直腸黏膜充當(dāng)物理屏障，可加入吸收促進(jìn)劑改變藥物處方來(lái)增加直腸吸收[24]。常用的直腸促進(jìn)劑有水楊酸鹽、5-甲氧基水楊酸、表面活性劑、非甾體抗炎藥、膽汁鹽、脂肪酸、甘油一酸酯、甘油二酸酯和甘油三酸、烯胺及其衍生物等，增加細(xì)胞膜通透性或細(xì)胞旁途徑的吸收[25-26]。

2.5 給藥劑量、溫度及深度 給藥劑量：給藥量會(huì)影響直腸藥物的滯留時(shí)間，大于80 mL的容量通常會(huì)刺激排便，故量大時(shí)可采用分次給藥或肛滴[7]。

給藥溫度：肛緣皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢豐富，對(duì)外來(lái)刺激較敏感。故一般直腸給藥溫度應(yīng)控制在35～40 ℃，過(guò)高或過(guò)低易引起便意，不利于藥物保留[27]。

給藥深度：插入肛門(mén)的距離會(huì)影響藥物的生物利用度。一般要達(dá)到全身給藥，栓劑應(yīng)塞入距肛緣2 cm左右，較4 cm處的生物利用度高，距肛門(mén)口6 cm處首過(guò)作用就較大[28]。成人直腸炎插管深度為5～7 cm，嬰兒插管肛門(mén)約3～4 cm[29]。

3 給藥裝置

由于直腸給藥部位特殊，多數(shù)需配備給藥裝置。液體和半固體灌腸劑通常被封裝在直腸給藥器中或給藥時(shí)再裝到單獨(dú)給藥裝置給藥，固體栓劑有的無(wú)須裝置輔助直接給藥，有的也需裝置輔助給藥[30]。下文對(duì)幾種常見(jiàn)直腸給藥裝置進(jìn)行簡(jiǎn)述。

3.1 直腸推入裝置 直腸推注給藥是用注射器和直腸注藥管，將藥液直接推注到直腸內(nèi)。裝置通常為上面有刻度、內(nèi)有芯桿和活塞的硬質(zhì)圓柱體一次性?xún)?chǔ)藥器和材質(zhì)柔軟的注藥腸管組成，如圖1 a所示。注藥腸管通常邊角圓潤(rùn)，前端開(kāi)有側(cè)孔、頭端無(wú)孔，避免操作時(shí)糞塊堵塞。使用時(shí)可用液狀石蠟潤(rùn)滑，增加舒適感。也有簡(jiǎn)易一體的肛門(mén)直腸給藥器彈簧液體瓶(如圖1 b所示)，其注藥腸管前端也通常開(kāi)有側(cè)孔、頭端無(wú)孔，一次性?xún)?chǔ)藥器為可伸縮擠壓的彈簧液體瓶。這兩種裝置常見(jiàn)且裝置簡(jiǎn)單，單劑量給藥成本低、給藥方便無(wú)痛，廣泛用于直腸給藥。

圖1 a.一次性直腸給藥注射器接灌腸管裝置外觀;b.肛門(mén)直腸給藥器彈簧液體瓶裝置

一種新型裝置梅西導(dǎo)管(Hospi公司)是由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2014年批準(zhǔn)的用于直腸給藥的醫(yī)療設(shè)備，可用于溶液或混懸液的直腸給藥[31-32]，產(chǎn)品外觀見(jiàn)圖2。梅西導(dǎo)管由雙端口、雙管腔球囊管組成，該管插入直腸中括約肌上方的直腸中，在此處將保留球囊充氣將裝置固定到位，氣球比直腸糞便小且柔軟，不適感小。梅西導(dǎo)管用為一次性的裝置，可應(yīng)用于許多護(hù)理環(huán)境中，無(wú)須重復(fù)侵犯患者隱私或重新安置，可重復(fù)給藥，使用方便簡(jiǎn)單，有良好耐受性，具有良好的臨床應(yīng)用前景[33]。

圖2 梅西導(dǎo)管(Macy Catheter)裝置外觀

相較于制劑給藥時(shí)再裝藥的給藥裝置，市面上流行的通常是藥品和給藥裝置一體化的直腸給藥方式，給藥更方便，劑量更準(zhǔn)確，省時(shí)省力，避免了裝藥過(guò)程的煩瑣及不確定性。如圖3a地西泮直腸凝膠(Diastat?AcuDialTM)是一種非無(wú)菌、預(yù)填充、單次給藥的直腸給藥系統(tǒng)。包括一個(gè)塑料涂藥器，具有可彎曲的模制尖端，柔軟，方便給藥。常見(jiàn)的還有一次性預(yù)灌封給藥器，如圖3 b日本的水合氯醛灌腸劑(ESCRE?RECTAL KIT)，使用時(shí)拆下槍管尖端的粉色蓋子，在圓弧形的槍管尖端側(cè)面分排有3個(gè)正方形小孔，給藥時(shí)便于藥物均勻分布于直腸，促進(jìn)藥物吸收。

圖3 a.地西泮直腸凝膠預(yù)裝注射器；b.水合氯醛灌腸劑一次性預(yù)灌封給藥器

3.2 直腸滴注裝置 直腸滴注是從肛門(mén)插入導(dǎo)尿管后將液體藥物放置輸液瓶注入直腸的給藥方式，與靜脈輸液相似，裝置多為醫(yī)護(hù)人員用輸液器連接一次性導(dǎo)尿管而成，與灌腸器相比，直腸滴注給藥容量大，劑量大，且能增加插管的深度，便于藥物的保留和吸收。由于采用輸液器連接輸液瓶，便于直接觀察到滴速，以便控制和調(diào)節(jié)滴速，從而達(dá)到有效的治療目的[34]。直腸滴注裝置簡(jiǎn)單，器具易得，便于臨床上各種藥物的應(yīng)用，對(duì)基層醫(yī)院有較好的推廣意義。一般可將臨床上口服的中西藥制成灌腸液通過(guò)直腸滴注裝置給藥[35]。

圖4 醫(yī)院一次性直腸滴注裝置

3.3 栓劑塞入裝置 直腸栓劑可通過(guò)患者的肛門(mén)推入直腸內(nèi)逐漸溶化發(fā)揮療效。目前，臨床上多采用手指放置藥栓的給藥方法[36]。因用手指放置藥栓存在深度難掌握或放置過(guò)淺被排出的問(wèn)題，故也需栓劑塞入裝置以克服相關(guān)問(wèn)題。如圖5 a所示的栓劑塞入裝置包括用于盛放栓劑的裝藥器和栓劑的推藥器；插入深度可固定，可使栓劑到達(dá)直腸理想位置發(fā)揮治療效果[2]。也有簡(jiǎn)易直腸栓插入器如圖5 b所示，給藥時(shí)再裝上藥栓。

圖5 a.栓劑插入器(North Coast Medical,Inc.)；b.簡(jiǎn)易直腸栓插入器(Medintin公司)

4 新型直腸給藥劑型

4.1 直腸泡沫劑和直腸自乳化給藥劑 直腸泡沫劑是一種膠體劑型，具有含發(fā)泡劑的親水性液體連續(xù)相和氣態(tài)分散相[23]。直腸給藥后，它們?cè)陴つけ砻鎻呐菽瓲顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w或半固體狀態(tài)。主要用于治療痔瘡、肛裂和遠(yuǎn)端直腸結(jié)腸炎等[37]，給藥方便、不適感和滲漏小。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，但市售的直腸泡沫制劑并不多。直腸泡沫劑通常套件提供，包含載藥氣霧罐，并帶有多個(gè)用于泡沫給藥的涂有石蠟潤(rùn)滑劑的聚氯乙烯(PVC)涂抹器。Makoto等[38]發(fā)現(xiàn)在不同的布地奈德外用制劑中，布地奈德泡沫劑藥物擴(kuò)散和保留及更廣泛的患者接受度更好。

直腸自乳化給藥劑是指通過(guò)自乳化藥物給藥系統(tǒng)(Self-Emulsifying Drug Delivery System,SEDDS)配制用于直腸的非水性液體或半固體劑型。利用該體系的油相獲得自乳化同時(shí)，可得到一種具有廣泛接觸直腸黏膜和快速吸收優(yōu)點(diǎn)的非水性液體或半固體產(chǎn)品[39]。SEDDS可通過(guò)提高藥物溶解度和改善膜滲透性來(lái)提高生物利用度。Kauss等[40]評(píng)估了使用SEDDS以提高作為新生兒直腸抗生素的頭孢曲松的全身生物利用度。家兔直腸給藥后的體內(nèi)結(jié)果顯示，SEDDS制劑中頭孢曲松可快速吸收，與頭孢曲松膠囊直腸給藥(粉末對(duì)照制劑)相比，生物利用度達(dá)到128%。

4.2 納米凝膠、納米栓劑 凝膠較常用于納米微粒的直腸給藥制劑中。凝膠通過(guò)在制劑基質(zhì)中使用黏膜黏附聚合物、熱敏聚合物獲得的黏性有助于延長(zhǎng)制劑在直腸中的保留時(shí)間，并增強(qiáng)與直腸黏膜的接觸促進(jìn)藥物吸收[41]。其中Melo等[42]研究了聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]納米顆粒并入熱敏聚合物(泊洛沙姆407)形成復(fù)合系統(tǒng)后加入抗艾滋病毒(human immunodeficiency virus,HIV)殺微生物劑模型藥物達(dá)匹韋林的結(jié)直腸分布和保留。體外研究表明，與直接分散到磷酸鹽緩沖鹽水或熱敏灌腸基質(zhì)中的達(dá)匹韋林相比，載有達(dá)匹韋林的復(fù)合系統(tǒng)具有更快的藥物釋放。小鼠體內(nèi)研究表明，納米微粒熱敏聚合物在結(jié)直腸區(qū)域表現(xiàn)出更廣泛的分布，在結(jié)直腸中的保留也明顯增強(qiáng)。

相比液體和半固體劑型，栓劑是最常用于將納米微粒納入用于直腸給藥的固體劑型。Katata等[43]研究制備了含治療HIV的一線(xiàn)藥物洛匹那韋的納米粒栓劑，以克服洛匹那韋口服給藥時(shí)溶解度差、生物利用度低的問(wèn)題。通過(guò)納米沉淀成功制備洛匹那韋納米粒并通過(guò)融合法裝入栓劑中。表征結(jié)果表明，該藥物納米粒被封裝進(jìn)栓劑后與基質(zhì)無(wú)相互作用，并且可能成為受控藥物遞送的潛在載體。在PEG基質(zhì)中配制的栓劑比在脂肪酸栓劑基質(zhì)中配制的栓劑具有更好的釋放特性，表明釋放良好，可以進(jìn)一步研究作為兒童HIV治療的更好的給藥途徑。

4.3 熱敏液體栓劑，中空型栓劑，酒窩型栓劑 熱敏液體栓劑在直腸內(nèi)融化后屬于熱敏直腸凝膠，因制劑中使用的基礎(chǔ)材料是在生理溫度(37 ℃)下會(huì)變成凝膠的熱敏聚合物[44]。黏度、膠凝時(shí)間和溫度閾值是熱敏液體栓劑制備的主要考慮因素。Mohamed等[45]通過(guò)使用甲基纖維素(MC)等黏膜黏附聚合物來(lái)優(yōu)化和評(píng)估基于泊洛沙姆P407/P188的用于類(lèi)風(fēng)濕及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的托美汀鈉熱敏液體栓劑，分別對(duì)托美汀鈉熱敏液體栓劑與口服Rhumtol膠囊進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。結(jié)果表明，與Rhumtol膠囊相比，生物利用度提高了4.6倍。液體栓劑可提高托美汀鈉的直腸生物利用度和體內(nèi)安全性。

中空型栓劑包含一個(gè)中空的腔，其中可填充固體、液體或半固體形式的藥物[46]。中空型栓劑的固體外殼可由親水性或親脂性基質(zhì)材料組成，并且可結(jié)合其他材料以賦予額外的黏膜黏附和緩控釋性能。具有可控制藥物的劑量和防止藥物與基材發(fā)生相互作用的優(yōu)點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，中空型栓劑在治療一些慢性疾病(如哮喘等)優(yōu)于傳統(tǒng)的栓劑[47]。Entidhar等[48]研究不同類(lèi)型(常規(guī)和中空型)栓劑在不同基質(zhì)中對(duì)非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥吡羅昔康釋放度的影響。與常規(guī)栓劑相比，吡羅昔康溶液形式的中空型栓劑達(dá)到最大釋放度。

Matsumoto等[49]開(kāi)發(fā)了胰島素酒窩型栓劑，這些栓劑在嵌入藥物的表面有一個(gè)或多個(gè)酒窩。將藥物集中在栓劑表面的有限區(qū)域，將在直腸中產(chǎn)生更高的藥物釋放和吸收率。體外釋放研究表明，單窩型栓劑的血糖水平高于三窩型栓劑，藥物釋放到50%的時(shí)間取決于用于密封的脂質(zhì)熔點(diǎn)，而不是酒窩的數(shù)量。盡管單窩型栓劑的藥物含量比三窩型栓劑少三分之一，在栓劑的有限表面積內(nèi)濃縮胰島素提高劑量給藥可提高系統(tǒng)利用率，并減少吸收促進(jìn)劑的用量。該技術(shù)可能為腸內(nèi)滲透性差且不穩(wěn)定的多肽和寡核苷酸等生物藥物的腸內(nèi)輸送系統(tǒng)開(kāi)辟新的途徑。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然直腸給藥存在藥物吸收不穩(wěn)定、患者文化觀念問(wèn)題、可能引起的刺激、潛在的不適、糞便的存在和排便沖動(dòng)或藥物滲漏等缺點(diǎn)，部分患者直腸給藥可接受度差[50]，再加上國(guó)內(nèi)市場(chǎng)直腸給藥制劑的研發(fā)和應(yīng)用較少等多種因素，阻礙了其在局部以及全身疾病治療領(lǐng)域的發(fā)展進(jìn)程。但其具有對(duì)易被酶解的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物、成分復(fù)雜而味道苦澀的中藥、不適合口服給藥的群體、直腸疾病等情況的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和良好的應(yīng)用前景，且在國(guó)家發(fā)展的宏觀計(jì)劃下，2017年由科技部牽頭組織了重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題申報(bào)工作，“直腸給藥”明確納入了國(guó)家的十三五規(guī)劃，由此將直腸給藥技術(shù)帶入新高度。對(duì)直腸給藥制劑應(yīng)給予重視，深度開(kāi)發(fā)對(duì)治療結(jié)腸炎、慢性腸炎、前列腺炎等普藥、老藥的直腸給藥制劑，也亟須突破給藥裝置種類(lèi)少的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)便于直腸給藥、提高患者依從性的裝置，以滿(mǎn)足患者的需求。相信在廣大科研人員的不懈努力下，直腸給藥技術(shù)在應(yīng)用范圍和新劑型研究將進(jìn)一步擴(kuò)大，并加速?gòu)呐R床向個(gè)體給藥轉(zhuǎn)化。