楊 曉

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南省洛陽(yáng)市 471000

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)主要臨床特征為急性出血，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差。目前臨床治療APL一線藥物以阿糖胞苷、蒽環(huán)類為主，聯(lián)合全反式維甲酸(All trans retinoic acid，ATRA)，疾病緩解率可達(dá)90%左右[1]。但部分患者在鞏固、維持治療后，仍會(huì)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)，且對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥，影響誘導(dǎo)化療效果[2]。亞砷酸為砒霜的主要成分，能誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡，清除患者體內(nèi)APL啟動(dòng)細(xì)胞[3]。鑒于此，本文就ATRA聯(lián)合亞砷酸誘導(dǎo)化療在復(fù)發(fā)性APL治療中的效果做以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年4月—2020年4月在我院接受ATRA+蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)化療的45例復(fù)發(fā)性APL患者的臨床資料，將其納入對(duì)照組；將同期我院接受ATRA+蒽環(huán)類藥物+亞砷酸誘導(dǎo)化療的45例復(fù)發(fā)性APL患者納入觀察組。觀察組中男25例，女20例；年齡31～58歲，平均年齡(44.58±3.24)歲；體重指數(shù)19.2～24.5，平均體重指數(shù)21.43±1.25。對(duì)照組中男28例，女17例；年齡30～58歲，平均年齡(44.52±3.19)歲；體重指數(shù)19～24.8，平均體重指數(shù)21.39±1.21。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》中[4]APL診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病史資料、血常規(guī)、細(xì)胞遺傳學(xué)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①生存期<6個(gè)月；②高危APL；③合并其他惡性腫瘤；④嚴(yán)重臟器功能異常；⑤因無(wú)法耐受化療不良反應(yīng)而停止用藥。

1.3 方法 對(duì)照組采用ATRA+蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)化療，具體方案：第3～5天口服去甲氧柔紅霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040600，無(wú)錫輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：10mg)8～12mg/m2；口服ATRA(重慶華邦制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10mg)20mg/m2，1次/d，以連續(xù)治療28d為1個(gè)療程。觀察組采用ATRA+蒽環(huán)類藥物+亞砷酸誘導(dǎo)化療，具體方案：ATRA、去甲氧柔紅霉素用法用量同對(duì)照組，另靜脈滴注亞砷酸(哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030347，規(guī)格：5ml∶5mg)0.16mg/kg+0.9%氯化鈉注射液300ml，1次/d，以連續(xù)治療28d為1個(gè)療程。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)治療28d后，參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估療效[5]，血液學(xué)完全緩解：APL癥狀體征消失，血小板<450×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)中無(wú)幼稚細(xì)胞，且<10×109/L；遺傳學(xué)完全緩解：骨髓中Ph(+)細(xì)胞消失。(2)記錄患者治療1個(gè)療程期間的心肌損傷、胃腸道反應(yīng)、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療28d后，觀察組血液學(xué)完全緩解率、遺傳學(xué)完全緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組患者心肌損傷、胃腸道反應(yīng)、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

APL為急性髓系白血病中M3型，具有獨(dú)特的細(xì)胞遺傳學(xué)及形態(tài)學(xué)特征，在急性白血病中具有較高的惡性程度，且復(fù)發(fā)率較高[6]。目前治療復(fù)發(fā)性APL以誘導(dǎo)化療為主，通過(guò)聯(lián)合多種藥物，抑制腫瘤細(xì)胞繁殖，以達(dá)到短期內(nèi)改善復(fù)發(fā)性ALP患者臨床癥狀的目的。

蒽環(huán)類藥物治療APL的敏感性較高，為臨床一線用藥，但在殺滅白細(xì)胞的過(guò)程中，易引起彌散性血管內(nèi)凝血，加重患者出血癥狀，影響治療效果及預(yù)后[7-8]。ATRA為維生素A衍生物，主要以早有粒白血病基因(PML)-維甲酸α受體(RARα)蛋白的RARα部分為作用靶點(diǎn)，通過(guò)促使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活化，對(duì)PML-RARα進(jìn)行剪切[9-10]。但單用ATRA時(shí)，不僅會(huì)使患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，也會(huì)引起耐藥情況；同時(shí)由于ATRA無(wú)法抑制白細(xì)胞病態(tài)增殖，易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)[11]。本文結(jié)果顯示，治療28d后，觀察組血液學(xué)完全緩解率、遺傳學(xué)完全緩解率高于對(duì)照組，ATRA聯(lián)合亞砷酸及誘導(dǎo)化療可顯著提高復(fù)發(fā)性APL患者血液學(xué)及遺傳學(xué)療效。分析原因在于，低濃度的亞砷酸對(duì)APL細(xì)胞能起到促進(jìn)分化作用，而高濃度亞砷酸可促使APL細(xì)胞凋亡，具有雙重效應(yīng)；另外，亞砷酸治療APL的作用靶點(diǎn)為PML，可使PML-RARα融合蛋白發(fā)生降解，起到清除腫瘤細(xì)胞的作用[12-13]。亞砷酸與ATRA聯(lián)合使用，能從不同的作用靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用，促使APL細(xì)胞分化并凋亡，從而提高對(duì)復(fù)發(fā)性APL的治療效果[14]。本文中，治療期間兩組患者心肌損傷、胃腸道反應(yīng)、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，說(shuō)明ATRA聯(lián)合亞砷酸及誘導(dǎo)化療在復(fù)發(fā)性APL的治療中，未增加化療不良反應(yīng)。亞砷酸造成的骨髓抑制并不嚴(yán)重，但有研究指出，亞砷酸對(duì)肝臟毒性較為明顯，對(duì)半胱氨酸、硫氧還原蛋白親和性高，并使氧化還原系統(tǒng)對(duì)自由基的清除能力降低，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂；同時(shí)亞砷酸進(jìn)入血液后，可在肝臟內(nèi)發(fā)生甲基化代謝，對(duì)肝臟造成損傷[15]。而本文中兩組患者肝功能異常差異并不顯著，考慮與治療時(shí)間有關(guān)，可在維持、鞏固治療期間繼續(xù)監(jiān)測(cè)患者肝功能，進(jìn)一步完善研究結(jié)果。

綜上所述，ATRA聯(lián)合亞砷酸誘導(dǎo)化療可顯著提高復(fù)發(fā)性APL患者的血液學(xué)及遺傳學(xué)療效，且未增加化療不良反應(yīng)。