李 雙

天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院內(nèi)分泌科 300270

甲亢是內(nèi)分泌科常見(jiàn)疾病，是因甲狀腺合成并釋放大量的甲狀腺激素，導(dǎo)致機(jī)體代謝亢進(jìn)，促進(jìn)交感神經(jīng)興奮，使患者出現(xiàn)心悸、出汗、體質(zhì)量減少、大便次數(shù)增加等癥狀[1]。其中Graves甲亢是甲亢主要類型，約占85%，表現(xiàn)為甲狀腺對(duì)稱性彌漫性毒性腫大、高代謝性癥狀等，病情嚴(yán)重者甚至?xí)：ι踩玔2]。抗甲狀腺藥物是治療Graves甲亢的主要方法，而且患者耐受性好。但因患者體內(nèi)甲狀腺激素水平不斷升高，會(huì)促進(jìn)骨形成及骨代謝，導(dǎo)致骨吸收過(guò)度、骨密度降低等，影響患者骨生化功能[3]。因此在選擇抗甲狀腺藥物時(shí)，需要考慮該藥的安全性及有效性，減少對(duì)骨結(jié)構(gòu)影響，提高患者治療效果。故為了合理選擇抗甲狀腺藥物，筆者設(shè)計(jì)該項(xiàng)試驗(yàn)，比較丙硫氧嘧啶(PTU)與甲巰咪唑(MMI)的治療效果以及對(duì)骨密度等的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌科在2019年12月—2021年1月收治的80例Graves甲亢患者，按隨機(jī)雙盲法分為PTU組和MMI組，各40例。PTU組中男10例，女30例；年齡18～72(39.89±3.51)歲；癥狀持續(xù)時(shí)間1～6(3.48±0.51)個(gè)月。MMI組中男12例，女28例；年齡18～72(40.15±3.48)歲；癥狀持續(xù)時(shí)間1～6(3.52±0.52)個(gè)月。兩組基線資料有同質(zhì)性(P>0.05)，可對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組患者符合文獻(xiàn)指南對(duì)Graves甲亢的判定標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)未經(jīng)放射性碘、手術(shù)及抗甲狀腺藥物治療；(3)無(wú)多臟器功能衰竭；(4)對(duì)研究知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他甲狀腺疾病、免疫性疾病；(2)妊娠期或哺乳期女性；(3)患有急慢性感染、凝血機(jī)制障礙及血液疾病者；(4)近期接受免疫調(diào)節(jié)劑治療；(5)惡性腫瘤者。

1.2 方法 兩組患者治療期間均控制飲食，減少刺激性食物攝入，隨時(shí)補(bǔ)充鈣劑、維生素，常規(guī)感染預(yù)防。PTU組服用PTU(精華制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020795)100mg，3次/d，連續(xù)服用30d，隨后減少服用次數(shù)為2次/d，連續(xù)服用15d后再次減少劑量為50mg/次，3次/d，連續(xù)服用45d。MMI組患者服用MMI(北京太洋藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020885)10mg，3次/d，連續(xù)30d，隨后減少服用次數(shù)為2次/d，連續(xù)15d后更改服用劑量為15mg/次，1次/d，連續(xù)45d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組甲狀腺激素水平，在治療前、治療90d后采集空腹靜脈血3ml，采用免疫放射法血清促甲狀腺素(TSH)、游離三點(diǎn)甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)，三者正常范圍分別為0.3～5.0mIU/ml、3.19～9.15pmol/L、9.11～25.47pmol/L；(2)骨生化：在治療前、治療90d后采集空腹靜脈血3ml，電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)骨鈣素(BGP)、堿性磷酸酶(ALP)及β膠原蛋白(β-CTX)；(3)骨密度：治療前、治療90d后采用DPX-Bravo雙能X檢測(cè)儀(美國(guó)GE)檢測(cè)患者髖骨、橈骨、腰椎L1～4骨密度值，以骨礦鹽密度面積(g/cm2)表示；(4)觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組甲狀腺激素水平比較 治療前兩組TSH、FT3、FT4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組TSH較治療前增加，F(xiàn)T3、FT4較治療前降低，且與PTU組比較，MMI組改善更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組甲狀腺激素水平比較

2.2 兩組骨生化指標(biāo)比較 治療前兩組骨生化指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組BGP、ALP、β-CTX水平較治療前降低，且MMI組低于PTU組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組骨生化指標(biāo)比較

2.3 兩組骨密度比較 治療前兩組腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療90d后兩組腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值較治療前增加，且MMI組增加幅度大于PTU組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組骨密度值比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 MMI組有瘙癢3例，皮疹1例，白細(xì)胞減少1例，甲減5例，占25.0%；PTU組有瘙癢2例，皮疹1例，白細(xì)胞減少1例，甲減8例，占30.0%；組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.063，P=0.802)。

3 討論

Graves甲亢是以甲狀腺腫大、高代謝癥候群、突眼等為主要表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，多是因遺傳易感因素及精神刺激、感染等外界因素共同導(dǎo)致[5]。目前臨床常選用手術(shù)、放射性碘及抗甲狀腺藥物治療Graves甲亢，前兩者主要是針對(duì)病情嚴(yán)重者，且操作創(chuàng)傷大。因此抗甲狀腺藥物依然是治療Graves甲亢的主要方法。當(dāng)前抗甲狀腺藥物以PTU、MMI為主，兩者基本作用機(jī)理相同，PTU通過(guò)對(duì)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化酶系統(tǒng)進(jìn)行抑制，阻斷甲狀腺素合成途徑，以此起到抗甲狀腺素的作用，并能阻斷T4轉(zhuǎn)為T3的途徑，進(jìn)一步改善甲狀腺功能[6]。MMI通過(guò)對(duì)甲狀腺細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化酶系統(tǒng)的抑制，阻斷甲狀腺內(nèi)碘化物氧化與絡(luò)氨酸偶聯(lián)，抑制T3、T4合成途徑，以此降低甲狀腺激素水平[7]。本文中，治療90d后MMI組TSH高于PTU組，F(xiàn)T3、FT4含量低于PTU組(P<0.05)，提示與PTU比較，采用MMI治療，抗甲亢效果更為顯著。通常患者在口服MMI后，胃腸道吸收迅速，吸收率在70%～80%，起效快，代謝慢，半衰期在6～13h，30mg藥物劑量可維持24h以上的藥效[8]；PTU的血漿半衰期在2h左右，其中有60%藥物成分是經(jīng)肝內(nèi)代謝，100mg藥物劑量作用時(shí)間在2～3h[9]，因此MMI藥物作用優(yōu)于PTU；同時(shí)患者體內(nèi)血清脂質(zhì)過(guò)氧化性增強(qiáng)，血漿硫基與硫基裂解物水平降低，細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性增強(qiáng)，而采用MMI可糾正細(xì)胞外自由基清除系統(tǒng)不足，提高抗甲亢效果。

Graves甲亢患者甲狀腺激素分泌量增加，在甲狀腺素持續(xù)作用下會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收，使骨破壞速度高于骨重建速度，以此導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失、骨密度降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥[10]。本文中，治療90d后MMI組BGP、ALP、β-CTX水平低于PTU組，腰椎L1～4、髖部、橈骨部位骨密度值高于PTU組(P<0.05)，提示MMI組對(duì)骨生化、骨密度改善效果更優(yōu)。其中BGP、ALP是反映機(jī)體成骨細(xì)胞活性的主要指標(biāo)，β-CTX屬于Ⅰ型膠原C肽主要成分，是評(píng)估破骨活性及破骨吸收的關(guān)鍵性指標(biāo)。由于Graves甲亢患者普遍存在破骨細(xì)胞活性升高、骨代謝紊亂情況，腰椎L1～4、橈骨等部位骨密度值降低等及此時(shí)采用抗甲狀腺藥物降低高水平的甲狀腺素，阻斷對(duì)破骨細(xì)胞的影響，促進(jìn)骨重建。而與PTU比較，MMI用藥后能顯著降低甲狀腺素含量，降低骨轉(zhuǎn)換速度，增加骨礦物質(zhì)的合成量，以此改善機(jī)體骨質(zhì)，減輕高骨轉(zhuǎn)換癥狀。而且在用藥安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故表明抗甲狀腺藥物的應(yīng)用安全性好。

綜上所述，與丙硫氧嘧啶比較，甲巰咪唑治療Graves甲亢患者效果更佳，可改善骨密度與骨生化狀態(tài)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，可臨床推廣應(yīng)用。