黃國日

廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，廣西南寧市 530000

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種目前病因尚未明確的兒科常見病[1]，國內(nèi)外均有發(fā)生，但其中以亞洲發(fā)病率最高，有資料表明發(fā)病率較高的前3個國家與地區(qū)分別為日本、韓國以及我國臺灣[2]。該病多發(fā)于5歲以下患兒，臨床常有蛻皮、肛周發(fā)紅、結合膜充血(雙眼球)、皸裂、口唇發(fā)紅及發(fā)熱等表現(xiàn)，嚴重時會合并冠狀動脈損傷(Coronary artery lession，CAL)，增加患兒死亡率。以往常采用阿司匹林口服聯(lián)合靜脈丙種球蛋白沖擊療法輔治KD患兒，能夠明顯減少其CAL合并率，但仍有部分患兒罹發(fā)CAL[3]。為改善上述現(xiàn)狀，臨床認為分析KD患兒合并CAL的危險因素及研究其防治進展較為關鍵，故筆者做以下報道。

1 疾病概述

臨床上，KD的最大危害即為CAL，資料顯示約40%的早期發(fā)病患兒會伴發(fā)冠狀動脈擴張(一過性)，若不及時施以對癥治療，其中約20%的患兒的病情會逐漸進展至冠狀動脈瘤[4]，一般臨床癥狀不明顯，常會在數(shù)年后出現(xiàn)心肌梗死或猝死時發(fā)現(xiàn)與冠狀動脈病變有關，這也是患兒成年后罹發(fā)冠心病的潛在因素?；诖耍R床判斷KD患兒的預后是否良好，通常需觀察其有無合并CAL，目前兒科臨床較為重視該合并癥的早期預警及相應診治。近幾年由美國心臟病協(xié)會提出針對KD(典型)的診斷標準[5]，其前提診斷條件主要為發(fā)熱，而除去發(fā)熱持續(xù)5d外，臨床還需具備以下4項臨床表現(xiàn)才能確診，包括：(1)頸淋巴結腫大；(2)出現(xiàn)指趾端膜狀脫皮(恢復期)、掌趾紅斑(急性期)及血管神經(jīng)性水腫等手足癥狀；(3)存在多形性紅斑癥狀；(4)發(fā)生草莓舌、彌漫性充血(口腔黏膜)及唇充血皸裂等情況；(5)非化膿性雙側結膜充血。若不足4項，但經(jīng)臨床超聲心動圖檢測，明確有CAL，也可判定為典型KD。

2 危險因素

2.1 高敏C-反應蛋白(High-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)與前白蛋白(Prealbumin，PAB)KD合并冠狀動脈瘤的疾病中，就青少年及兒童而言，其hs-CRP水平會相應上升，由此可推測該指標濃度可能與患者的動脈粥樣硬化發(fā)展狀況存在相關性。而成年人中，CAL主要和內(nèi)皮功能障礙有一定聯(lián)系，且也可借助hs-CRP水平來體現(xiàn)。CRP是一種可直接參與相關心血管疾病的非特異性炎癥標志物[6]，能夠?qū)ρ逯械膬?nèi)皮細胞黏附分子表達進行誘導，也可推測hs-CRP能夠反映內(nèi)皮功能障礙與內(nèi)膜中層厚度。就臨床資料可知[7]，經(jīng)頸動脈超聲檢測，一般患者存在內(nèi)膜中層厚度增加的情況時，多合并有冠狀動脈瘤或既往有川崎病病史。

PAB是一種半衰期較白蛋白短的急性時相蛋白，主要由肝細胞合成，可反映人類體內(nèi)蛋白的轉(zhuǎn)換及更新。該指標也是一種可于感染清除過程中對有毒代謝產(chǎn)物(循環(huán)中)進行釋放的非特異性宿主防御物質(zhì)，其間會逐漸受到消耗。通常來說，患者處于應激狀態(tài)下約7h[8]，該指標水平即會出現(xiàn)顯著變化。肺部感染、胰腺炎、顱腦創(chuàng)傷、肝硬化、消化道出血及燒傷等多種疾病發(fā)生后，PAB水平會相應降低，此時多以急性負性時相蛋白進行表述。急性期KD患兒的PAB水平呈下降趨勢，待發(fā)熱癥狀減輕并進展至恢復期，PAB的水平會逐漸回升。臨床需注意KD急性期后仍可能繼續(xù)發(fā)展為慢性炎癥，以致發(fā)冠狀動脈血管病變，需做好相關防治工作。

2.2 抗β2糖蛋白1(Anti-β2glycoprotein 1 antibodies,抗β2GP1)抗體 近幾年隨著臨床逐漸深入了解KD的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞免疫激活在其中較為關鍵。β2GP1是一種能夠決定心磷脂和抗心磷脂抗體結合的糖蛋白，又稱載脂蛋白H，主要于血漿中存在。CAL患者體內(nèi)存在抗β2GP1抗體(具有病理作用)，提示該指標與部分自身免疫性疾病存在相關性，能夠一定程度上反映血栓、血管炎及內(nèi)皮細胞免疫激活等形成過程[9]。Annexin Ⅴ是一種高度親和磷脂酰絲氨酸的磷脂結合蛋白，通?？捎陉庪x子磷脂表面(血管內(nèi)面)形成結晶，防止血管內(nèi)皮受到蛋白與磷脂結合的自身抗體的刺激，具有抗凝作用?？功?GP1抗體能夠?qū)υ撝笜伺c前凝血質(zhì)表面的結合產(chǎn)生抑制效果，這可能與血管炎及血栓形成的另一機制有關。與未合并CAL的KD患兒比較，合并CAL的該病患兒的抗β2GP1抗體水平相對更高，可說明抗β2GP1抗體是KD合并CAL的危險因子之一。

2.3 硫化氫分子 就內(nèi)源性硫化氫而言，其產(chǎn)生來源主要包括白細胞、平滑肌細胞以及血管內(nèi)皮細胞。近幾年針對硫化氫在冠心病、動脈粥樣硬化、心肌肥厚、阿霉素心肌病、心肌缺血性損傷以及高血壓等心血管疾病中的相關作用研究進展較為深入[10]，發(fā)現(xiàn)該指標分子可借助誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖以及直接舒張血管等方式發(fā)揮相應作用，前兩者的細胞均位于血管平滑肌上。臨床上，內(nèi)源性硫化氫可參與調(diào)節(jié)人體的血管炎癥反應，能夠通過旁分泌及自分泌形式做好血管保護工作，該指標水平會于KD急性期時降低，于亞急性期時逐漸上升[11]。而由于KD患兒在上述兩個階段均會有程度不同的CAL癥狀，故認為內(nèi)源性硫化氫能夠反映KD合并CAL的病理生理過程。

2.4 基因檢測 針對KD患兒，臨床認為其血管內(nèi)皮細胞出現(xiàn)損傷時的促炎性反應狀況，可由T細胞活化及相關因子進行反映，故近幾年逐漸開展心血管疾病基因、遺傳變異免疫調(diào)節(jié)方面的研究[12]。三磷酸肌醇(Inositol triphosphate，IP3)是一種傳導信號(T細胞表面受體)的第二信使，一旦刺激T細胞受體，會相應激活三磷酸肌醇激酶C(Inositol 1，4，5-trisphosphate 3-kinase C，ITPKC)，進而通過磷脂水解的方式產(chǎn)生IP3與二酰甘油。ITPKC基因主要在19號染色體上，可通過信號通路對T細胞的活化行有效負性調(diào)節(jié)，其中存在內(nèi)含子的基因多態(tài)性位點即為rs28493229。就我國臺灣而言，KD患兒在該基因多態(tài)性位點上的C等位基因中的次要等位基因頻率約為8.8%。

4號染色上有關于細胞凋亡方面的關鍵因子則為半胱天冬酶3(Caspase-3，CASP3)，有資料顯示CASP3中存在單核苷酸(具多態(tài)性)[13]，而此單核苷酸的基因多態(tài)性位點為rs113420705，臺灣地區(qū)KD患兒在該基因多態(tài)性位點上的次要等位基因頻率約占34.8%，提示單核苷酸多態(tài)性和KD易患性存在關聯(lián)。雖然就國內(nèi)臺灣地區(qū)KD患兒而言，其CAL的發(fā)生與rs113420705(CASP3)與rs28493229(ITPKC)兩個位點有關，但針對日本國家KD患兒進行相同研究卻沒有得到一致結果，原因可能與種群的遺傳背景不同有關，會因表型異質(zhì)性、群體混合或變異等位基因頻率而有所區(qū)別。

2.5 細胞因子及其受體

2.5.1 內(nèi)皮生長因子：臨床上，血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)由于可引發(fā)組織水腫，可以血管通透性因子的形式對腫瘤細胞展開相應描述。VEGF通常由血小板、中性粒細胞、巨噬細胞、平滑肌細胞等人體不同類型細胞進行相應表達，受轉(zhuǎn)化生長因子(Transforming growth facto，TGF)、低氧誘導因子及白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)等炎性細胞因子的調(diào)控。除卻血管通透性作用外，該指標因子還是一種能夠參與內(nèi)皮細胞存活、上皮細胞增殖、有絲分裂及血管形成的多功能血管調(diào)控器，其血漿水平會于KD亞急性期與急性期時相應上升，推測該種變化與CAL有關。若VEGF水平過高，會出現(xiàn)缺口形成、內(nèi)皮水腫等KD血管組織的相關病理癥狀。

2.5.2 白細胞介素(Interleukin，IL)：KD是一種會損傷內(nèi)皮細胞的炎性過程，主要由免疫介導，其免疫學變化與IL-6、白細胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)及腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子的血清水平變化有關。IL-6是一種與心肌梗死、動脈粥樣硬化等存在關聯(lián)的促炎性細胞因子，主要由巨噬細胞與T細胞分泌，資料顯示該指標能夠反映急性期KD患兒的持續(xù)發(fā)熱癥狀[14]。白細胞介素-10(Interleukin-10，IL-10)是一種主要通過炎性細胞因子分泌、T淋巴細胞復制等方式發(fā)揮作用的抗炎細胞因子，包括白細胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、IL-6、IL-1及TNF-α等，主要由輔助性T細胞產(chǎn)生。若予以KD患兒免疫球蛋白靜脈注射后，IL-10水平會逐漸降低，其炎癥癥狀會明顯減輕，也能側面反映該指標會于KD急性期時上升。

2.5.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)：TGF-β屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族，可對細胞的分化與生長進行調(diào)節(jié)。該家族除卻上述因子外，還有骨性成蛋白、繆勒管抑制物質(zhì)、抑制素及活化素等。TGF-β可對蛋白水解進行抑制，同時可促進彈力蛋白合成的增加。TGF-β一般會借助介導促炎性細胞募集(動脈壁損傷)的方式對肌成纖維細胞的生成產(chǎn)生促進作用，進而形成動脈瘤。有資料顯示[15]，TGF-β中和抗體可對血管中層彈力蛋白損耗做有效誘導，且期間不會造成炎癥反應增強，此類病理改變與基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性增加、蛋白酶抑制劑水平下降等有一定聯(lián)系，故臨床認為KD患兒合并CAL的機制可能與TGF-β會對基質(zhì)金屬蛋白酶-9活化(纖維蛋白溶酶介導)進行抑制有關。

3 診治進展

3.1 他汀類藥物治療 一般而言，高膽固醇血癥患者常以他汀類藥物進行治療，但近年來發(fā)現(xiàn)該類藥物也可用藥內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應等的改善。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，針對KD合并冠狀動脈瘤患兒，予以普伐他汀口服方法完成治療，5mg/d，能夠有效緩解患兒的慢性炎癥，改善其血管內(nèi)皮功能，提示KD合并冠脈瘤應用該類藥物具有良好效果。

3.2 冠狀動脈內(nèi)血栓的診療方案 針對KD患兒伴發(fā)冠狀動脈血栓形成的情況，臨床近幾年采用華法林、肝素等抗凝藥物行有效治療較多，能夠促使其冠狀動脈血栓盡快改善，且基本不會出現(xiàn)嚴重出血性并發(fā)癥。另外，溶栓療法包括冠狀動脈內(nèi)溶栓及冠狀靜脈溶栓，對于合并急性心肌梗死或伴有血栓形成的KD患兒實施早期診治，能夠有效改善其預后質(zhì)量。

3.3 丙種球蛋白治療的耐受新方案 主要包括血漿置換治療與生物療法兩種，前者主要通過血漿置換裝置裝入患者血液，棄去分離血漿后再補充一定量的代用品或新鮮血漿，以對體內(nèi)炎性因子與免疫復合物(可溶性)進行清除。該方法主要用于對生物治療或丙種球蛋白耐受無反應的患兒，能夠快速減輕患兒的發(fā)熱癥狀與相關臨床表現(xiàn)，且不會出現(xiàn)威脅其生命安全的并發(fā)癥情況。后者主要采用IL-1β受體拮抗劑，該藥物是一種可通過結合IL-1β受體的方式對正常IL-1信號通路進行阻斷的內(nèi)源性分子，有資料顯示KD小鼠模型采用該方法進行注射治療[17]，可避免其出現(xiàn)CAL。另外，英夫利昔已成功使用于KD患兒，但目前主要針對耐受丙種球蛋白者，能夠減少其癥狀缺血性事件的發(fā)生。除卻該藥物外，還包括甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿昔單抗、烏司他丁及甲基強的松龍等藥物，均可快速消除患兒的炎癥反應，降低其VEGF水平、IL-10水平等，避免其冠狀動脈的血管管壁受損。

3.4 冠脈旁路移植術 KD患者多為兒童，冠脈病變嚴重時仍不會出現(xiàn)較為明顯的自覺癥狀，故其首發(fā)臨床表現(xiàn)多為猝死。近幾年臨床針對該合并癥患兒，通常采用冠脈旁路移植術進行治療，有少數(shù)專家認為，若患兒的側支冠脈循環(huán)不充分，且其左前降支阻塞嚴重，則應使用外科血管重建術。而針對心肌梗死復發(fā)的KD患兒，則絕大多數(shù)專家認為需及時施以冠脈旁路移植術，這與劉芳等學者[18]的學術報道結論大致相同。

3.5 心臟移植術 現(xiàn)階段積累的樣本資料較少，且隨訪時限相對較短，故臨床針對KD患兒實施心臟移植術的切實效果不具有可信性與客觀性。但因技術的可行性，臨床認為該術式對于少部分KD冠脈病變者具有良好效果。以上包括兩方面原因：(1)廣泛遠端冠脈病變患者常會因惡性心律失?；蛐募」Ｋ蓝霈F(xiàn)猝死問題，但應用介入術、外科搭橋術等術式很難完成血管重建。(2)針對心肌梗死所致的左心室功能受損，血管重建術無法恢復KD患兒已嚴重受損的心肌功能。

4 小結

綜上所得，KD作為一種血管炎性疾病，其最大危害即為CAL，早期不施以積極診斷及有效診治，會增加其罹發(fā)冠狀動脈瘤、后天獲得性心臟病的風險，損害其身體健康。現(xiàn)如今KD合并CAL的發(fā)病機制尚無定論，引起臨床廣泛關注，雖然已有許多相關研究報道，但對于眾多信號通路、細胞因子間的相互作用仍不明確。臨床應進一步深入研究KD致發(fā)CAL的機制，以為后續(xù)治療與預防帶來更多新思路。