閃 瑩 常曉彤 左亞剛

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科 協(xié)和醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心，國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京，100730；2河北北方學(xué)院，張家口，075000

臨床資料患者，男，6歲。因右上臂白斑1年來(lái)我科就診?；颊?年前無(wú)明顯誘因右上臂出現(xiàn)多處淡白色斑片，逐漸變白，相互融合，邊界較為模糊，外院行伍德燈檢查陰性。為求進(jìn)一步治療于2020年9月來(lái)我科就診。患者平日厭食，精神睡眠可。身高、體重均低于同齡人。

既往史：患者自幼體弱，身材矮小。為35周+5順產(chǎn)，出生身長(zhǎng)46 cm，體重2400 g，出生后5天出現(xiàn)黃疸，混合喂養(yǎng)，存在喂養(yǎng)困難，出牙、走路、說(shuō)話均晚于同齡人。1歲時(shí)發(fā)現(xiàn)發(fā)育指標(biāo)延遲，4歲時(shí)出現(xiàn)聽(tīng)力減退，查體發(fā)現(xiàn)雙側(cè)外耳道耵聹，取出后可見(jiàn)鼓膜完整。確診為感音神經(jīng)性耳聾，現(xiàn)佩戴助聽(tīng)器。5歲時(shí)確診為矮小，現(xiàn)服用左旋多巴片每日0.125 g。

體格檢查：患者身材矮小，身高98 cm(<-3 SD)，體重13.5 kg(<-3SD)，耳位低，藍(lán)鞏膜(圖1)，雙乳期，陰毛期，睪丸觸及不良。皮膚科檢查：右上臂多片硬幣至甲蓋大小的色素脫失斑，邊界清楚，伍德燈示右臂多片色素脫失斑呈亮白色熒光，反差明顯，呈陽(yáng)性(圖2、3)。

圖1 鞏膜藍(lán)染 圖2 右上臂可見(jiàn)片狀色素脫失斑 圖3 Wood德燈下右上臂片狀色素脫失斑

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能未見(jiàn)明顯異常；血總皮質(zhì)醇 6.5 g/dL(4.0～22.3), 促腎上腺皮質(zhì)激素19.6 pg/mL(0～46.0 pg/mL)；胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)33 ng/mL(50～286 ng/mL)；聽(tīng)力測(cè)試顯示：雙側(cè)下降型曲線，高頻聽(tīng)力神經(jīng)性下降(50～60分貝)，聲阻抗為雙側(cè)A型；全外顯子檢測(cè)：PTPRQ c.1811 T>C(圖4)，c.1973 T>C(圖5)，其余未見(jiàn)突變；陰囊彩色多普勒示：左右睪丸均為1.9 cm×1.3 cm×0.9 cm，大小正常，左右睪頭 0.4 cm×0.4 cm；左旋多巴興奮試驗(yàn)提示生長(zhǎng)激素缺乏(表1)；手部X光片示：骨齡相當(dāng)于3歲。右眼視力0.8，左眼視力0.7+。雙眼瞼、結(jié)膜無(wú)充血、血腫，角膜透明，前方軸深正常，房水清澈，紅膜紋理清澈，瞳孔圓對(duì)光反射靈敏。晶狀體透明，眼底未見(jiàn)異常，眼壓未見(jiàn)異常。毛發(fā)生長(zhǎng)未見(jiàn)異常。

4a：患者；4b：父親；4c：母親

5a：患者；5b：父親；5c：母親

表1 左旋多巴興奮實(shí)驗(yàn)

診斷：白癜風(fēng)(節(jié)段型)伴矮小、感音神經(jīng)性耳聾、視力下降(不排除近視)。給予外用糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%他克莫司軟膏每日2次。2020年10月13日復(fù)診發(fā)現(xiàn)右上臂白斑未見(jiàn)明顯改善，右面部出現(xiàn)一片指肚大淡白色斑片，Wood陽(yáng)性。

討論本例患者右上臂出現(xiàn)多處淡白色斑片，右面部出現(xiàn)一片指肚大淡白色斑片，均發(fā)生于身體右半邊，沿神經(jīng)節(jié)段性分布，伍德燈呈陽(yáng)性，診斷為節(jié)段型白癜風(fēng)。白癜風(fēng)是由于自身免疫功能紊亂或神經(jīng)末梢釋放某些遞質(zhì)破壞或攻擊了黑素細(xì)胞導(dǎo)致的皮膚色素脫失性疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床上分為：非節(jié)段型、節(jié)段型、混合型和未定類(lèi)型[1]。皮損表現(xiàn)為圓形、橢圓形或不規(guī)則形邊界清晰的白色斑片，可伴同區(qū)域毛發(fā)變白，可發(fā)生于任何部位，無(wú)自覺(jué)癥狀。人體黑素細(xì)胞不僅存在于人體皮膚，還存在于眼睛、耳朵、神經(jīng)以及心臟等，并在各部位發(fā)揮相應(yīng)作用。比如，耳內(nèi)黑素細(xì)胞可防止聽(tīng)神經(jīng)上皮受到環(huán)境損害，眼內(nèi)黑素細(xì)胞在視網(wǎng)膜色素上皮中參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化，腦內(nèi)黑素細(xì)胞在軟腦膜樹(shù)突細(xì)胞中起關(guān)鍵作用等。當(dāng)這些系統(tǒng)的黑素細(xì)胞受到攻擊時(shí)，則可出現(xiàn)視力下降、聽(tīng)力下降等癥狀[2]。所以白癜風(fēng)可合并視力、聽(tīng)力以及內(nèi)臟疾病形成罕見(jiàn)的綜合癥。如原田小柳綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome VKH)又稱(chēng)眼-腦-耳-皮綜合征，主要影響眼、耳、皮膚、腦膜和頭發(fā)等色素結(jié)構(gòu)。表現(xiàn)為白癜風(fēng)、聽(tīng)力下降、視力下降，并常伴脫發(fā)，頭痛等癥狀[3]；臨床表現(xiàn)分3期：腦膜炎期、眼病期和恢復(fù)期。該患者缺乏此表現(xiàn)。 Alezzandrini綜合癥為單側(cè)面頰白癜風(fēng)合并同側(cè)視力、聽(tīng)力受損[4]，實(shí)際上是VKH的異型。但VKH一般不出現(xiàn)矮小癥狀。這兩種疾病表現(xiàn)均與本病不同。目前為止，未見(jiàn)關(guān)于兩種疾病致病基因的報(bào)道。

本例患者由于垂體分泌生長(zhǎng)激素不足或生物效應(yīng)不足引起的生長(zhǎng)發(fā)育障礙，診斷為矮小。矮小合并聽(tīng)力、視力受損的案例也有報(bào)道。Kabuki綜合征可表現(xiàn)為矮小合并耳聾、視力下降，以及自身免疫性疾病。但此類(lèi)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括特殊面容、骨骼異常、皮紋異常、輕至中度智力障礙，本例患者不存在以上癥狀，可以排除[5]。Susac綜合征又稱(chēng)視網(wǎng)膜耳蝸腦血管病變綜合征，是一類(lèi)原因不明的累及大腦視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和耳蝸的微血管病變，呈自限性，也可表現(xiàn)為耳聾合并視力下降，但此類(lèi)患者會(huì)出現(xiàn)腦病癥狀，一般無(wú)矮小表現(xiàn)，與本例患者表現(xiàn)不同，可以排除[6]。

本例患者表現(xiàn)為節(jié)段型白癜風(fēng)、矮小、視力下降、聽(tīng)力下降，同時(shí)伴有厭食乏力等癥狀?；颊呒捌涓改缸隽巳怙@子基因測(cè)序。其父親在Chr12:80900381染色體位點(diǎn)上，PTPRQ 基因編碼區(qū)第1973 位核苷酸由 T 變?yōu)?C，變異類(lèi)型為雜合，其余外顯子未見(jiàn)異常。其母親在Chr12:80899857染色體位點(diǎn)上，PTPRQ 基因編碼區(qū)第 1811 位核苷酸由 T 變?yōu)?C，變異類(lèi)型為雜合，其余外顯子未見(jiàn)異常?；颊呷怙@子基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)PTPRQ基因編碼區(qū)中存在兩個(gè)變異位點(diǎn)，變異c.1811T>C, p.604T(PTRRQ基因編碼區(qū)中第1811位核苷酸由T變?yōu)镃)和變異c.1973T>C, p.V658A(PTPRQ基因編碼區(qū)中第1973位核苷酸由T變?yōu)镃)。其中變異c.1811T>C在人群中較為罕見(jiàn)，屬于低頻變異，來(lái)源其母親，該致病位點(diǎn)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。而變異c.1973T>C屬于多態(tài)性位點(diǎn)，其致病性已有報(bào)道[7]，兩種變異均為有害變異，可能影響蛋白質(zhì)的正常生理功能。據(jù)Ozi?bo等[8]報(bào)道PTPRQ基因編碼酪氨酸磷酸酶受體Q，對(duì)耳蝸毛細(xì)胞的正常成熟和功能發(fā)揮至關(guān)重要的作用。毛細(xì)胞是聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中最基本的聲音受體，可以幫助聲音從機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為電信號(hào)。其突變可導(dǎo)致毛細(xì)胞中靜纖毛的缺陷，從而導(dǎo)致非綜合征性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失。PTPRQ突變可導(dǎo)致聽(tīng)力受損，如c.1285C>T、c.1491T>A c1369A>G、c.166C>G、c4046T>C、 c.1261C>T、 c3125A>G、c.5981A>G、c.16_17insT和c.2714delA突變均可導(dǎo)致聽(tīng)力下降[7]。除此之外，與本文相似的c.4472C>T 和c.1973T>C的雜合子突變導(dǎo)致聽(tīng)力受損的案例也被報(bào)道[7]，雖然c.1973T>C位點(diǎn)突變?cè)谡Ｈ巳褐新愿撸](méi)有發(fā)現(xiàn)其與矮小、視力下降以及白癜風(fēng)有關(guān)，但是兩個(gè)雜合子突變均處于一個(gè)結(jié)構(gòu)域中，故不能排除雜合子致病的可能。這些PTPRQ上不同位點(diǎn)的突變均導(dǎo)致了不同程度的聽(tīng)力損失，若要更好地了解該基因，需要進(jìn)行更精確的機(jī)制研究。查閱Pubmed文獻(xiàn)，至今未發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)、矮小、感應(yīng)神經(jīng)性耳聾以及視力下降相繼發(fā)生的報(bào)道。患者先后出現(xiàn)四種臨床表現(xiàn)是巧合，還是某一種特殊疾病尚需進(jìn)一步研究。